Analyse approfondie du médicament contre le cholestérol d’Amgen favorisé par le groupe scientifique de la FDA

Les responsables de la FDA ont recommandé l’approbation du médicament hypocholestérolémiant proposé par Amgen, l’évolocumab (Repatha).

 

Alors que le médicament n’a pas encore obtenu l’approbation de la FDA, il est susceptible de le faire dans un proche avenir, compte tenu de l’avis favorable du panel de réglementation démontré lors d’un vote de 11-4 le 10 juin 2015.

 

Les indications proposées pour l’evolocumab comprennent:

Utilisation chez les adultes atteints d’hyperlipidémie primaire, y compris hyperlipidémie familiale et non familiale hétérozygote, ainsi que dyslipidémie mixte, en complément des interventions diététiques pour réduire les niveaux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), cholestérol total, apolipoprotéine B, et autres défavorables paramètres lipidiques, ainsi que d’augmenter les niveaux du biomarqueur salutaire lipoprotéines de haute densité cholestérol (HDL-C)

Utilisation en association avec des statines et des thérapies hypolipémiantes non statiques, telles que l’ézétimibe

Utilisation chez les patients intolérants aux statines

Les traitements actuellement approuvés par la FDA pour les dyslipidémies primaires ou mixtes comprennent l’atorvastatine, la simvastatine, la pitavastatine, la lovastatine, la fluvastatine, la pravastatine, la niacine à libération prolongée, le fénofibrate, la rosuvastatine, l’atorvastatine / ézétimibe et la simvastatine / ézétimibe. Pour les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH), le lomitapide oral et le mipomersen injectable sont également disponibles pour réduire les taux de non-HDL-C.

 

Mécanisme d’action

 

La protéine circulante proprotéine convertase subtilisine / kexin type 9 (PCSK9) a été initialement considérée comme une cible médicamenteuse en raison des rapports de littérature d’individus mutants ayant une faible activité de PCSK9 ayant une santé cardiovasculaire inhabituellement robuste. Par exemple, les Afro-Américains avec un allèle non-sens codant PCSK9 avaient, en moyenne, 29% de taux de C-LDL plus bas et un risque global de 88% inférieur de développer une maladie coronarienne.

 

Une femme au début de la vingtaine avait une mutation complète de perte de fonction pour PCSK9 et un taux de LDL-C de 15,5 mg / dL et de HDL-C de 54 mg / dL. Une autre femme au début de la trentaine avait une mutation de perte de fonction hétérozygote pour PCSK9 et un taux de LDL-C de 14 mg / dL et de HDL-C de 65 mg / dL.

 

D’un point de vue mécanique, l’evolocumab de l’immunoglobuline monoclonale humaine G2 (IgG2) se lie à la protéine PCSK9 circulante, l’empêchant de se lier aux récepteurs de lipoprotéines de basse densité (LDLR) à la surface des hépatocytes.

 

Ces LDLR servent à éliminer le LDL-C du sang. En inhibant l’activité de la PCSK9, des médicaments comme l’évolocumab augmentent les taux de LDLR à la surface des cellules hépatiques, augmentant ainsi l’intensité de la clairance du LDL-C médiée par les LDLR.

 

Dosage

 

La posologie proposée pour l’evolocumab est de 140 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ou de 420 mg par voie sous-cutanée chaque mois. Parmi les problèmes potentiels liés à l’option posologique mensuelle, mentionnons une possibilité plus limitée de titrer la dose chez les patients ayant des taux de C-LDL très bas.

 

Pharmacologie et pharmacocinétique

 

Le document d’information de la FDA suggère qu’aucun ajustement posologique ne sera nécessaire chez les patients gériatriques ou ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.

 

Les considérations pharmacocinétiques importantes comprennent une augmentation de 20% des taux de clairance de l’évolocumab lorsqu’elle est administrée en concomitance avec des statines, une demi-vie estimée de 11 à 17 jours et une accumulation de 2 à 3 fois avec des doses répétées. Le médicament a une distribution tissulaire limitée et un volume de distribution moyen de 3,3 L. Les concentrations maximales sont atteintes en 3 à 4 jours, et la biodisponibilité a été estimée à 72% après une dose unique d’évolocumab.

 

Dans les études d’efficacité, des anticorps se liant à l’évolocumab se sont formés chez <1% des patients utilisant le médicament, mais il n'y a eu aucun cas d'anticorps neutralisants contre l'evolocumab.

 

Etudes cliniques

 

Les données cliniques sont basées sur 5 études de phase 2 à court terme, 1 essai de phase 2 à long terme, 4 essais de phase 3 à court terme et 2 essais de phase 3 à long terme.

 

Les déclarations d’efficacité générales notées dans le document d’information de la FDA concernant le médicament comprennent:

Réduction du taux de C-LDL de 55% à 75% dans la semaine suivant le début du traitement chez les patients atteints d’hyperlipidémie primaire, et réponse maximale dans les deux semaines suivant le traitement.

Réduction du taux de C-LDL de 31% dans les 12 semaines chez les patients avec HoFH ne recevant pas d’aphérèse lipidique.

Un plus faible taux de réponse au traitement chez les patients HoFH recevant l’aphérèse lipidique par rapport aux patients ne recevant pas d’aphérèse lipidique sur 24 semaines de traitement par evolocumab (taux de réponse de 20% avec aphérèse vs 25% sans aphérèse, respectivement).

Une réduction de 6% supérieure du taux de C-LDL chez les patients atteints d’HoFH recevant un schéma posologique intensifié de 420 mg toutes les 2 semaines par rapport à la dose habituelle de 420 mg par mois.

 

Avertissements et precautions

 

Dans les essais sur l’évolocumab, des effets indésirables graves non fatals sont survenus chez 3% des patients recevant un traitement actif contre 2,4% des patients recevant le placebo seul. Ces événements comprenaient l’infarctus du myocarde, l’angine de poitrine et la pneumonie, survenant chez 0,1% des patients recevant l’evolocumab.

 

Une pancréatite, une appendicite, une pneumonie et des maux de dos ont également été signalés. Les troubles cardiaques, l’augmentation des taux de créatinine phosphokinase et les nausées étaient les effets indésirables graves les plus fréquents ayant entraîné l’arrêt du traitement.

 

Dans les essais en monothérapie d’evolocumab, les événements indésirables les plus fréquents étaient la rhinopharyngite (5,9%), l’infection des voies respiratoires supérieures (3,2%), le mal de dos (3,0%) et les nausées (2,1%). à un taux légèrement plus élevé que ceux qui prennent un placebo.

 

L’évolocumab était associé à des taux légèrement plus élevés d’arthralgies (3,4%), de douleurs dorsales (3,1%), de myalgies (2,5%) et de douleurs aux extrémités (2,5%) que chez les patients recevant uniquement des traitements standards. médicaments de soins. La posologie mensuelle d’evolocumab a augmenté le risque de rhinopharyngite, de céphalée et de fatigue par rapport aux doses de 2 semaines.

 

Dans les premiers essais, des événements indésirables neurocognitifs sont survenus chez 11 patients, dont 6 dans les groupes de contrôle. Dans les essais d’une durée allant jusqu’à 1 an, un total de 22 événements indésirables neurocognitifs ont été enregistrés. Ces événements indésirables n’étaient pas liés au degré de réduction du LDL-C atteint.

 

Dans les essais cliniques, 0,1% des patients prenant de l’evolocumab ont développé une maladie rénale ou une protéinurie, alors qu’aucun cas de ce type n’a été identifié dans les groupes de contrôle. Ces événements rénaux peuvent être plus susceptibles de se produire chez les patients intolérants aux statines et les diabétiques. De plus, un signal de sécurité possible lié au risque de pancréatite a été détecté.

 

Les réactions au site d’injection ont été rapportées à des taux de 3,3% à 5,7%, variant selon la durée de l’essai et la conception. Un total de 5 cas d’œdème de Quincke ont été rapportés, tous survenus chez des patients traités par evolocumab.

 

Interactions médicament-médicament

 

Des études sur les interactions médicamenteuses ou médicament-aliment n’ont pas été menées avec l’evolocumab. En raison des propriétés du médicament, aucune interaction de ce type n’est attendue. Cependant, une augmentation de 20% de la clairance des statines est une constatation notable d’études pharmacocinétiques.

 

Génotoxicité et tératogénicité

 

Les tests de génotoxicité n’ont pas été effectués, car une interaction de l’ADN avec l’evolocumab n’était pas attendue, basée sur le mécanisme d’action du médicament. Pour apaiser les inquiétudes persistantes sur la cancérogénicité, le fabricant a mené une étude de deux ans sur les hamsters. Aucune tumeur liée au médicament n’a été identifiée.

 

Les études chez l’animal chez les hamsters et les singes n’ont montré aucune relation entre l’exposition à l’evolocumab et les variations ou malformations fœtales, même à des doses suprathérapeutiques. Au total, 7 femmes sont devenues enceintes dans tous les programmes de recherche sur l’evolocumab et 9 hommes ont eu des enfants. Parmi ces 16 grossesses, 1 sur 7 dans le groupe d’exposition maternel et 3 sur 9 dans le groupe d’exposition paternel ont abouti à une accouchement à terme sans complications.

 

Conclusions

 

Avec l’avis favorable du panel de la FDA sur l’evolocumab, Amgen est optimiste quant aux perspectives du médicament.

 

& ldquo; Si approuvé, Repatha fournirait aux patients et aux médecins une nouvelle option de traitement importante pour la gestion du cholestérol élevé, & quot; a déclaré Sean E. Harper, MD, vice-président exécutif de la recherche et du développement pour Amgen.

 

La FDA devrait agir sur la demande de permis biologiques Repatha le 27 août 2015.