Caractéristiques cliniques et virologiques des patients atteints de la maladie à virus Ebola traités par le favipiravir T – Sierra Leone,

Contexte Pendant -, une épidémie de maladie à virus Ebola a balayé certaines parties de l’Afrique de l’Ouest Aucun médicament antiviral approuvé n’est actuellement disponible pour le traitement d’Ebola Méthodes Une série rétrospective de cas cliniques a été réalisée pour les patients atteints de MVE en Sierra Leone. ont été traités et traités avec le groupe de traitement de soutien recommandé par l’Organisation mondiale de la Santé de l’OMS à octobre, ou traités avec le traitement recommandé par l’OMS et le favipiravir T- de novembre à Survie et les caractéristiques virologiques ont été observées chez les patients du groupe témoin et chez les groupe de traitementRésultats Le taux de survie globale dans le groupe de traitement T était supérieur à celui du groupe de contrôle% [/] vs% [/]; P = Parmi les patients ayant terminé toutes les observations de point de terminaison, le taux de survie dans le groupe de traitement T% [/] était supérieur à celui du groupe témoin% [/] En outre, le temps de survie moyen du groupe de traitement était de La plupart des symptômes des patients du groupe de traitement se sont améliorés de manière significative. De plus,% des patients ayant reçu T- ont eu une réduction de la charge virale, comparé à seulement% des patients du groupe témoin. La MVE avec T- était associée à une survie prolongée et à une charge virale nettement réduite, ce qui constitue un argument convaincant en faveur d’autres essais contrôlés randomisés de T- pour traiter la MVE

En décembre, la plus grande épidémie de maladie à virus Ebola de l’histoire a commencé à se répandre dans certaines parties de l’Afrique de l’Ouest En janvier, un total de cas Des cas de décès et des décès sont survenus en Sierra Leone Cette urgence internationale de santé publique a suscité un débat sur le potentiel de diffusion mondiale De nombreux vaccins candidats et antiviraux tels que ZMapp, TKM-Ebola et Parmi les nombreux médicaments et thérapies proposés, les experts mondiaux réunis par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) ont identifié des antiviraux tels que TKM-Ebola et T-, qui se sont révélés prometteurs chez les non-humains. modèles de primates ou de souris, en tant que traitements potentiels devant être classés par ordre de priorité pour les essais de MVE Cependant, aucun d’entre eux n’a été systématiquement testé pour son efficacité contre la maladie à virus Ebola. patients T-, développé par Toyama Chemical Co, Ltd, Japon, est un médicament antiviral qui inhibe sélectivement la polymérase ARN-dépendante avec une large activité antivirale Une évaluation clinique de phase de T- pour la thérapie de la grippe a été achevée au Japon et États-Unis et a été approuvé au Japon comme un médicament anti-influenza dans L’efficacité in vivo de T- pour le traitement de la fièvre hémorragique Crimée-Congo a également été confirmée pour dépasser celle du médicament standard actuel, la ribavirine , T- a été rapporté pour être efficace dans le traitement de l’infection EBOV virus Ebola dans un modèle de souris, avec une élimination rapide du virus empêchant un résultat létal pour toutes les souris infectées T- a également été montré pour supprimer la réplication du Zaïre EBOV en culture cellulaire Ces résultats suggèrent que T- montre un potentiel de traitement de la maladie à virus Ebola en Sierra Leone, le premier cas de MVE a été confirmé en mai à l’hôpital gouvernemental de Kenema, district de Kenema, situé dans l’est de la Sierra Leone . En réponse à l’appel de l’ONU et de l’OMS pour aider l’Afrique de l’Ouest à lutter contre la MVE, l’équipe de test mobile de Chine a été dépêchée en septembre à la demande du gouvernement sierra-léonais . Des experts médicaux spécialisés dans les tests de laboratoire, l’épidémiologie, la médecine clinique et les soins infirmiers ont installé un centre de traitement Ebola à l’hôpital SLCF de la Sierra Leone et de la Chine à Jui Town, situé au sud-est de Freetown. de l’épidémie émergente de MVE en Sierra Leone, et des médicaments antiviraux non disponibles pour le traitement du virus Ebola, T- a été administré aux patients hospitalisés de novembre à novembre. L’objectif principal de cette étude est d’explorer rétrospectivement si les taux de mortalité circonstance et d’estimer l’efficacité de T- sur EVD dans un cadre clinique

Méthodes

Conception de l’étude et patients

Les cas suspects d’Ebola ont été isolés dans l’ETC, qui a débuté en octobre. Après un dépistage initial par PCR, les patients confirmés ont été séquentiellement inscrits. Les patients admis jusqu’en octobre ont été traités selon les recommandations de l’OMS et à partir d’ici Les patients hospitalisés à partir de novembre ont été traités avec les schémas recommandés par l’OMS plus T- et à partir de là on les appellera groupe de traitement. En comparant les différences dans l’amélioration des symptômes cliniques, la réduction de la charge virale, et taux de létalité entre ces groupes, nous avons évalué l’efficacité de T-

Régimes thérapeutiques

Compte tenu des conditions médicales locales et des pratiques de biosécurité de cet hôpital, l’utilisation de liquides parentéraux a été restreinte. Le traitement de soutien a été administré par voie orale conformément aux recommandations de l’OMS concernant les patients atteints de MVE confirmée . pour la déshydratation et l’hypovolémie; des capsules ou des comprimés d’amoxicilline, d’azithromycine, de tétracycline ou de ciprofloxacine ont été utilisés pour la thérapie antibactérienne et la gestion du choc septique; l’artésunate et l’amodiaquine ont été utilisés pour le traitement antipaludique; le furosémide a été utilisé en cas de surcharge de liquides et de diurétiques; et le diazépam pour les troubles anxieux et les convulsions, lopéramide pour antidiarrhéique, loratadine pour l’anaphylaxie, métoclopramide pour l’antiémétique, morphine pour l’analgésique, ondansétron pour l’antiémétique, et supplémentation en vitamines ont été utilisés pour les patients selon le cas. don de Sichuan Zihao Shidai Pharmaceutical Co Ltd et approuvé par le Ministère de la Santé de l’Armée populaire de Libération JTP, en plus des thérapies recommandées par l’OMS mentionnées ci-dessus Comme mentionné dans le traitement de la grippe, qui a été approuvé par le Ministère japonais de la Santé. T- a été pris deux fois le premier jour et des doses de mg le jour, suivies d’au moins un jour de traitement standard, avec traitement pendant un total de jours ou jusqu’à la sortie, le transfert ou la mort Tous les patients du groupe de traitement a reçu la même dose de T- indépendamment de l’âge T- a été interrompu chez les patients qui se portaient bien le jour de la sortie ou chez les patients transféré à un autre établissement

Procédures

Lorsqu’un patient suspect a été envoyé au centre hospitalier / centre de traitement SLCF, des échantillons de sang total ont été collectés et traités par le personnel du Ministère de la Santé et de l’Assainissement, en utilisant les directives d’urgence établies conjointement par le Ministère et l’OMS. Les échantillons ont ensuite été transportés au China Mobile Laboratory situé dans le même hôpital, où le test de PCR quantitative qRT-PCR a été effectué immédiatement, comme décrit précédemment Les patients confirmés ont ensuite reçu des thérapies selon leur groupe. décrits ci-dessus Tous les patients parmi les groupes ont reçu le traitement recommandé par l’OMS lors de l’admission à l’hôpital, avant que les résultats de la PCR EBOV aient été rapportés après confirmation du diagnostic par PCR, survenant dans un délai d’environ un jour après l’hospitalisation. hôpital, avec vir Les données médicales et les échantillons de plasma ont été recueillis comme deuxième point de données après avoir terminé les thérapies recommandées par l’OMS ou les thérapies OMS plus T-, survenant – quelques jours après le stade aigu de l’infection. Les indices cliniques d’intérêt comprenaient l’amélioration des symptômes, la réduction de la charge virale et l’augmentation du taux de survie post-traitement. Tous les indices cliniques observés chez les patients hospitalisés étaient enregistrés à l’aide de formulaires d’enquête et de dossiers médicaux. Au mois de décembre, les résultats définitifs ont été obtenus par téléphone, par des dossiers médicaux et par des recherches dans la base de données sur la fièvre hémorragique virale menée par le médecin du ministère de la Santé.

Analyses statistiques

Des statistiques descriptives ont été calculées pour toutes les variables. Les variables continues ont été résumées comme l’intervalle interquartile médian, la moyenne ± écart-type et l’étendue, selon le cas; Les valeurs limites du cycle ont été utilisées pour estimer la concentration absolue d’ARN, qui est représentative de la charge virale initiale et a été normalisée en utilisant des concentrations ajustées de la référence standardPour estimer les différences entre les groupes, test t de Student , χ test, ou test exact de Fisher a été utilisé, le cas échéant La survie actuarielle du patient a été déterminée par l’analyse de Kaplan-Meier

Considérations éthiques

Ce travail a été réalisé dans le cadre de la surveillance et de la réponse de santé publique pour contenir l’épidémie de MVE en Sierra Leone, avec toutes les activités coordonnées par le Ministère. Comme il n’y a pas de médicaments efficaces pour la MVE La thérapie administrée par l’équipe médicale chinoise a été autorisée par le gouvernement sierra-léonais et approuvée par l’hôpital SLCF, conformément au protocole d’accord Envoi d’une équipe de laboratoire chinoise pour effectuer un test de laboratoire et un traitement pour la maladie à virus Ebola », signé par le gouvernement de la République populaire de Chine et le gouvernement de la République de Sierra Leone , Chine, étude approuvée et schémas thérapeutiques Tous les patients ont fourni un consentement éclairé oral ou écrit avant toute procédure spécifique à l’étude les urines ont été effectuées

RÉSULTATS

Les patients

Pendant la période d’étude, un total de patients ont été suspectés d’être atteints de MVE, parmi lesquels un test de qRT-PCR a révélé la présence d’EBOV. Quatre-vingt-cinq patients ont reçu un traitement de groupe témoin comme décrit précédemment. L’âge, le sexe, la charge virale initiale et le délai entre le début des symptômes et l’admission n’ont pas montré de différence significative entre les groupes. Le groupe de traitement a présenté une fréquence plus élevée de symptômes cliniques que le groupe témoin. un total de patients du groupe contrôle et les patients du groupe de traitement ont été transférés hors de l’ETC quelques jours après le diagnostic qRT-PCR. Ainsi, les critères d’évaluation ont été observés uniquement chez les patients du groupe T et chez les patients du groupe contrôle. le groupe témoin et le groupe de traitement T, respectivement,% / et% / patients, étaient des femmes L’âge médian des patients IQR était – années Dans le groupe témoin et le groupe traité par T, le délai médian entre l’apparition des symptômes et la date d’hospitalisation était de jours – et de jours – respectivement. La valeur médiane de la charge virale avant l’administration du médicament n’a pas montré de différence significative les groupes Tableau Tous les patients ont complété au moins% de l’horaire standard des doses T

Tableau Caractéristiques démographiques et de base des participants atteints de la maladie à virus Ebola confirmée, Hôpital d’amitié Sierra Leone-Chine, octobre- novembre Nombre caractéristique de patients atteints de maladie confirmée du virus Ebola inclus Patients au début du traitement Therapya – Groupe n = P Groupe de contrôle de la valeur n = T- Groupe n = P Valeur Sexe Féminin Âge, y, médiane IQR – – – – Période d’apparition de la drogue, d, médiane IQR – – – – Symptômesb Anorexie Douleurs abdominales Douleur thoracique Douleurs articulaires Maux de tête Toux Conjonctivite Hoquet Douleurs derrière les yeux Difficulté à respirer Difficulté à avaler Confus ou désorienté Cycle de charge virale seuil, médiane IQR – – – – Caractéristique Non% de patients ayant une maladie confirmée du virus Ebola Patients inclus au début du traitement Therapya Patients avec groupe de contrôle du point final disponible n = T- Groupe n = P Groupe de contrôle de la valeur n = T- Groupe n = P Symptômesb Anorexie Douleurs abdominales Douleur thoracique Douleurs articulaires Maux de tête Toux Conjonctivite Hoquet Douleurs derrière les yeux Difficulté à respirer Difficulté à avaler Confus ou désorienté Sexe féminin Âge, y, médiane IQR – – – – Période d’apparition à l’usage, d, médiane IQR – – – Seuil du cycle de charge virale, médiane IQR – – – – Abréviation: IQR, interquartile rangea Onset temps indéterminé Les autres symptômes, y compris la fièvre, les vomissements / nausées, la diarrhée, la fatigue, les douleurs musculaires, les maux de gorge, la jaunisse et les éruptions cutanées énumérés dans les formulaires d’enquête, n’ont montré aucune différence significative entre les patients. les groupes, respectivement P & gt; Voir grand

Figure Vue largeTélécharger DiapositiveTarif profil et cas confirmés de maladie à virus Ebola enregistrés pour chaque analyse de cette étudeFigure Vue largeTélécharger DiapositiveTaral profil et cas confirmés de maladie à virus Ebola pour chaque analyse de cette étude

Efficacité de T- contre les patients EVD

Le taux de survie des patients, y compris ceux transférés ailleurs dans le groupe de traitement, était plus élevé que celui des patients, y compris ceux transférés ailleurs dans le groupe témoin% vs%; P =; Figure Il n’y avait pas de différence significative P = dans le taux de survie final pour les patients transférés qui ont reçu – jours de thérapie entre le groupe témoin et le groupe de traitement / Parmi les patients ayant terminé l’étude, les patients ont survécu dans le groupe de traitement survécu dans le groupe témoin; c’est une différence significative entre les groupes% vs%; P = Sur la base des informations de suivi au cours de la phase d’étude, la durée moyenne de survie du patient dans le groupe de traitement était significativement plus longue que dans le groupe témoin ± par rapport à ± jours; P =; Figure

Figure Vue grandDownload slideKaplan-Meier parcelle de survie des patients Abréviation: Cum, cumulativeFigure View largeTélécharger slideKaplan-Meier parcelle de survie des patients Abréviation: Cum, cumulativeAdditionally, après l’administration orale de T- pour jours, jours, les symptômes des patients améliorés par rapport à le groupe témoin P & lt; ; Figure

Figure Vue largeDétaillé cliniqueBaseline caractéristique clinique et changement après le traitement A, Changement clinique des patients du groupe témoin Les barres bleu foncé représentent la fréquence des symptômes observés avant l’administration du médicament Les barres rouges représentent la fréquence du symptôme observé après l’administration du médicament dans le groupe témoin B, changement clinique des patients dans le groupe de traitement T Les barres bleu ciel représentent la fréquence des symptômes observés avant l’administration du médicament Les barres vertes représentent la fréquence des symptômes observés après l’administration du médicament dans le groupe de traitement TFigure Vue largeTélécharger le slideBaseline caractéristique clinique et changement après le traitement A, changement clinique des patients dans le groupe témoin Les barres bleu foncé représentent la fréquence des symptômes observés avant l’administration du médicament Les barres rouges représentent la fréquence du symptôme observé après l’administration du médicament dans le groupe témoin B, changement clinique des patients dans le T – groupe de traitement Le représentant des bars bleu ciel La fréquence des symptômes observés avant l’administration du médicament Les barres vertes représentent la fréquence des symptômes observés après l’administration du médicament dans le groupe de traitement T Les charges virales ont été quantifiées deux fois chez tous les patients pendant leur hospitalisation. groupe témoin Figure A Dans le groupe de traitement,% / de patients et dans le groupe de contrôle,% / de patients ont eu une réduction de la charge virale de P =; Figure B

Figure Vue largeDownload slideComparaison des charges virales dans des groupes de patients avant et après l’administration du médicament Les points rouge et bleu clair représentent les charges virales initiales log-transférées chez les patients du groupe témoin et du groupe T, respectivement. Le rouge et le bleu clair Les triangles représentent les charges virales log-transférées après le traitement chez les patients du groupe témoin et du groupe traité par T. Figure Vue agrandieDownload slideComparaison des charges virales dans des groupes de patients avant et après administration du médicament Les points rouges et bleu clair représentent le log-transféré Les triangles rouge et bleu clair représentent respectivement les charges virales log-transférées après traitement chez les patients du groupe témoin et du groupe T-traitement, respectivement.

DISCUSSION

Malgré les limites d’un plan expérimental d’urgence, nos résultats préliminaires suggèrent que T- réduisait efficacement les charges virales Ebola chez les patients, améliorait les symptômes cliniques, augmentait le taux de survie et prolonge le temps de survie des patients. ZMapp, TKM-Ebola, brincidofivir, et T- se montrent prometteurs dans les modèles de primates et de souris non-humains comme traitements potentiels de la maladie à virus Ebola Comparativement, les essais très attendus de TKM-Ebola ont été arrêtés tôt en Guinée et ont été rapportés sans amélioration pour la survie lorsqu’ils sont administrés aux patients adultes atteints de MVE sévère récemment Ceci est un revers pour les médicaments anti-Ebola , avec un long et difficile voyage pour le développement de traitements EVD efficaces Récemment, la conception similaire avant-après, phase multicentrique non comparatif sur T- en Guinée a montré que Le taux de létalité du groupe de traitement était inférieur au groupe témoin chez les patients ayant une charge virale modérée. Charge virale de l’ARN ≤ log copies du génome / mL Par coïncidence, la charge virale de tous les patients était inférieure à ce niveau. Efficacité de la monothérapeutique chez les patients présentant une virémie moyenne à élevée Neuf des patients ayant reçu T- avaient une réduction de la charge virale d’au moins – entre les jours d’étude et – par rapport aux patients du groupe témoin. étude précédente montrant que le traitement de souris infectées par EBOV avec T-après-jours après l’infection peut réduire le virus en moins de jours Le régime posologique approprié de T- pour les patients EVD est encore en cours d’évaluation Récemment, T- a été utilisé comme un traitement prophylactique pour les contacts Ebola et les enfants infectés par le virus Ebola en Guinée T-mg à haute dose pendant le premier jour, suivi de mg deux fois par jour combiné avec du plasma de convalescence de la maladie EVD Or, et ZMapp a déjà été utilisé dans des cas individuels Cependant, pour des raisons de sécurité, les médicaments et la posologie sont basés sur les recommandations de l’étude clinique japonaise sur la grippe, deux fois par jour, puis deux fois par jour. Il a été suggéré qu’offrir des interventions basiques précoces peut améliorer les chances de survie à la MVE Comme l’utilisation des fluides parentéraux était limitée, la prise orale a contribué à l’amélioration clinique chez les patients atteints de MVE. comme T- sont des agents idéaux pour contrôler et réduire le taux de mortalité lors de l’épidémie de MVE, car ils ne nécessitent pas d’administration intraveineuse. Une limitation de notre étude est qu’il s’agissait d’un modèle non randomisé, sans double aveugle avant-après. Il a été difficile de prendre en charge les patients atteints de MVE dans des circonstances aussi particulières. Deuxièmement, comme certains patients ont demandé à recevoir un traitement intraveineux, les patients ont été transférés avec en jours Cependant, le taux de survie final des patients transférés% et%; Le chiffre n’a pas de différence significative P = Par conséquent, la thérapie intraveineuse n’a introduit aucun biais entre les groupes de traitement Troisièmement, nous manquions la date de décès exacte sur de nombreux patients, nous n’avons donc pas pu analyser la différence de nombre de jours et de patients transférés entre ces groupes Comme il peut y avoir des risques inutiles pour le personnel, en plus des patients transférés hors de notre ETC pour la gestion des fluides, nous n’avons pas pu tester la charge virale plus de deux fois pour les autres participants. Quatrièmement, les patients inclus dans le groupe de traitement étaient plus âgés que ceux du groupe traité. Néanmoins, le taux de létalité parmi les jeunes et les groupes d’âge moyen n’avait pas de différence significative En outre, l’influence du retard en attente de la confirmation de qRT-PCR environ heures et les avantages potentiels de l’administration précoce de l’enquête T-warrants Enfin, nous n’avons pas accepté de nouveaux patients hospitalisés de novembre, car notre groupe de recherche a été transféré à la prochaine équipe médicale nocturne. Le nombre réduit de sujets dans le groupe T peut influencer nos résultats. Ces résultats doivent donc être interprétés avec discrétion, jusqu’à ce que d’autres études multicentriques, randomisées, en double aveugle puissent être menées afin d’éliminer les effets confusionnels. Malgré ces limites, cette étude constitue un argument convaincant en faveur de la poursuite des études de T- pour le traitement de la MVE.

Remarques

Remerciements Nous apprécions énormément le personnel associé du ministère de la Santé et de l’Assainissement et les travailleurs de la santé de l’hôpital de l’amitié Sierra Leone-Chine pour leurs efforts de coordination, de collecte et de transport des échantillons et pour la gestion des patients. Fricken, Département de médecine Université de Duke, pour la révision de manuscritDisclaimer Les bailleurs de fonds n’ont eu aucun rôle dans la conception d’étude, la collecte de données, l’analyse, ou la rédaction du rapportFinancial support Ce travail a été soutenu par la National Science Foundation of China Technologie Majeure Numéro de projet ZXPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués