Cinétique de la réponse immunitaire au vaccin antitétanique-diphtérique-acellulaire contre la coqueluche chez les femmes en âge de procréer et chez les femmes en post-partum

Voir le commentaire éditorial de Munoz et Englund, pages – Contexte Parce que les adolescents et les adultes constituent la principale source d’infection de la coqueluche chez les nourrissons, la vaccination des mères immédiatement après l’accouchement est une stratégie potentielle pour réduire la transmission du cocon. Nous avons cherché à déterminer si la réponse immunitaire au vaccin antitétanique-diphtérique-anticoquelucheux acellulaire Tdap est suffisamment rapide pour soutenir la stratégie du cocon. Méthodes Deux études séquentielles ont été réalisées. -component vaccin Tdap anatoxine tétanique, anatoxine diphtérique, anatoxine coquelucheuse [PT], hémagglutinine filamenteuse [FHA], types de fimbriae et [FIM], et pertactine [PRN] administrée aux femmes en âge de procréer; Les taux sériques d’immunoglobuline IgG et IgA contre les antigènes coquelucheux, les taux sériques d’IgG contre la diphtérie et le tétanos et les taux d’IgA anti-coqueluche dans le lait maternel ont été mesurés à diverses doses. Après la vaccination Résultats Dans les deux études, la réponse en anticorps était relativement rapide, les taux sériques d’IgG et d’IgA commençant à augmenter de façon notable de jour et atteignant des niveaux maximaux de jour supérieurs à% et% de répondeurs IgG et IgA respectivement Leur taux maximal d’anticorps IgA anti-PT, FHA et FIM a d’abord été détectable le jour, a atteint un pic le jour, puis a diminué lentement pendant la journée. Les anticorps dirigés contre le PRN ont montré une concentration similaire. réponse, bien que le pic se soit produit le jour. Il n’y avait pas de réponses d’anticorps significatives dans le groupe témoin. La réponse à une dose de dcaT chez les femmes non enceintes en bonne santé, en âge de procréer et chez les femmes après l’accouchement, se produit le jour et suggère une réponse immunitaire anamnestique, elle peut ne pas être suffisamment rapide pour protéger les nourrissons dans les premières semaines de vie.

La toux coquelucheuse est une maladie respiratoire bactérienne hautement transmissible causée par Bordetella pertussis Après l’introduction et l’utilisation généralisée du vaccin anticoquelucheux dans les s, l’incidence de la coqueluche déclarée a diminué de>% par rapport aux Au cours des dernières années, Bien que les taux élevés de vaccination des enfants aient augmenté régulièrement, […] Bien qu’une grande partie de cette augmentation ait été observée chez les adolescents et les adultes […], l’incidence de la coqueluche continue d’augmenter chez les nourrissons, chez qui la morbidité et la mortalité Le Canada et les États-Unis, ainsi que d’autres pays développés, ont signalé un changement important de la morbidité envers les nourrissons. Les parents, en particulier les mères et les frères et sœurs ont été cités comme les sources les plus courantes d’infection [,,] Une variété de stratégies ont été proposées pour protéger le nouveau-né Vacciner la mère a l’avantage potentiel de renforcer la protection maternelle et diminuant ainsi la probabilité d’acquisition par la mère et de transmission de l’infection au nouveau-né susceptible, l’effet dit cocooning. Dans une étude de modélisation, on prévoyait que le cocooning entraînerait une réduction de% -% des cas de coqueluche chez l’adulte. diminution de%,% et% chez les personnes âgées de mois, mois et années, respectivement La vaccination des femmes contre la coqueluche pendant la grossesse ou immédiatement après l’accouchement peut induire des anticorps qui peuvent être transférés par le placenta au fœtus avant la naissance ou peut induire des anticorps sécrétoires spécifiques dans le lait maternel qui peuvent être transférés par le lait au nouveau-né, fournissant une protection passive contre la coqueluche avant l’infan Ces études séquentielles ont évalué si la réponse immunitaire au vaccin antitétanique-diphtérique-anticoquelucheux acellulaire de formulation adulte Tdap est suffisamment rapide chez les femmes en bonne santé en âge de procréer pour soutenir la stratégie de cocooning. La cinétique de la réponse anticorps à la vaccination avec Tdap était également évalué chez les femmes après l’accouchement afin de déterminer si une augmentation rapide des taux sériques maternels est suffisante pour réaliser le transfert des anticorps anti-pertussis dans le lait maternel

Méthodes

Conception de l’étude et population

La première étude était une étude ouverte non randomisée sur la cinétique de la réponse immunitaire au dcaT chez les femmes en âge de procréer. Des femmes en santé, âgées de un an, ont été recrutées à Halifax, en Nouvelle-Écosse. ils avaient des antécédents de maladie importante; étaient enceintes; recevaient un traitement immunosuppresseur; avait des antécédents de coqueluche diagnostiquée par un médecin ou confirmée en laboratoire au cours des années précédentes; avait reçu des produits sanguins ou des immunoglobulines au cours des mois précédents; avait reçu un vaccin contenant du tétanos, de la diphtérie ou de la coqueluche au cours des années précédentes; Dans la deuxième étude, des femmes en bonne santé avec une grossesse non compliquée ont été recrutées au cours du troisième trimestre à partir de cliniques périnatales de l’IWK. Centre de santé et cabinets de médecins de la région métropolitaine de Halifax Les critères d’exclusion de la deuxième étude étaient identiques au premier, avec l’ajout de toute anomalie fœtale connue. Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit pour participer; les deux études ont été approuvées par le Conseil d’éthique de la recherche du Centre de santé IWK

Vaccin

On a utilisé le Tdap Adacel homologué pour adultes, Sanofi Pasteur. Chaque dose -mL contenait les limites de la floculation de l’anatoxine tétanique [Lf], l’anatoxine diphtérique Lf, l’anatoxine coquelucheuse PT; pg, hémagglutinine filamenteuse FHA; μg, pertactine PRN; μg, types de fimbriae et FIM; μg, mg de phosphate d’aluminium et% de phénoxyéthanol

Procédures d’étude

Dans la première étude, après des antécédents médicaux, un examen physique dirigé contre l’histoire et un résultat négatif d’un test de grossesse urinaire, mL de sang a été prélevé par ponction veineuse. Une dose unique de Tdap a été administrée par injection intramusculaire dans le muscle deltoïde. Dans la deuxième étude, les femmes ont été recrutées au cours du troisième trimestre de la grossesse et ont été visitées dans les heures suivant l’accouchement. Lors de cette visite, mL de colostrum si présent et mL de sang ont été prélevés et les participants ont été répartis aléatoirement dans un rapport pour recevoir une dose unique de Tdap ou aucun vaccin. Du colostrum supplémentaire ou du lait maternel et des échantillons de sang ont été prélevés, et des jours après la vaccination.

Surveillance de la sécurité et de l’immunogénicité

Des événements indésirables graves et des contacts imprévus avec un fournisseur de soins de santé ont été enregistrés pendant les jours suivant la vaccination. Des échantillons de sérum ont été prélevés avec un Vacutainer BD-Canada; Les échantillons de lait maternel et de sérum ont été conservés à – ° C jusqu’à leur dosage. Les anticorps ont été dosés par immunodosage enzymatique selon la méthodologie standard du Centre canadien de vaccinologie à Halifax. Sérum de l’immunoglobuline IgG contre la toxine pertussique PT, filamenteuse Les taux d’hémagglutinine FHA, de pertactine PRN, de fimbriae et de FIM ont été rapportés en unités ELISA par ml en utilisant des échantillons de sérum fournis par la Food and Drug Administration comme étalon de référence Les concentrations sériques d’IgG contre le tétanos et la diphtérie ont été unités internationales UI par millilitre Les taux de IgA anti-PT, FHA, PRN et FIM dans le lait maternel ont été mesurés par immunodosage enzymatique et rapportés en anticorps anti-antigène-IgA totales et exprimés en EU par milligramme d’IgA totale

Analyse de données et considérations statistiques

L’objectif principal de la première étude était de déterminer la rapidité de la réponse anticorps sérique après une dose unique de Tdap et de déterminer le moment optimal pour mesurer l’anticorps après la vaccination pour la deuxième étude chez les femmes post-partum. L’objectif principal de la seconde étude était de déterminer si des anticorps dirigés contre les antigènes coquelucheux sont transférés dans le lait maternel en quantités mesurables et confirmer que la réponse immunitaire au Tdap était suffisante et rapide pour assurer la protection de la mère pendant la période postpartum. La rapidité de la réponse immunitaire a été évaluée en mesurant moment où les taux d’anticorps sériques et laitiers ont dépassé les valeurs initiales et la proportion de répondeurs qui ont atteint% du taux maximal d’anticorps dans le sérum par jour. Moyenne géométrique des titres d’anticorps GMT et% d’intervalles de confiance exacts pour le tétanos et la diphtérie dans des échantillons de sérum et pour PT, FHA, PRN, et FIM dans le sérum et les brins échantillons de lait Les proportions et les CI des participants obtenant des titres antitetanus et antidiphtériques sériques ≥ IU / mL ont également été calculés. Pour les antigènes coquelucheux, les proportions et les IC% des participants ont augmenté le taux sérique d’anticorps après la vaccination par rapport à la prévaccination Un échantillon de – participants par étude a été jugé suffisant pour déterminer la cinétique de la réponse immunitaire, sur la base du taux élevé de réponse immunitaire au vaccin Tdap dans cette étude. tranche d’âge [, ]

RÉSULTATS

Caractéristiques démographiques

Trente femmes en bonne santé – âge moyen âge, années ont été inscrites au cours des semaines dans la première étude Dans la deuxième étude, les femmes – années d’âge ont été recrutés sur des mois et randomisés dans un ratio pour recevoir Tdap ou pas de vaccin. Les bénéficiaires du dcaT étaient des années, des années, et l’âge moyen des femmes témoins non vaccinées était de quelques années, – ans Tous les participants à la première étude et de% à la deuxième étude étaient blancs

Anticorps sériques

Dans la première étude, des IgG sériques détectables pour tous les antigènes coquelucheux ont été détectées par jours PT et FIM à FHA et PRN, atteignant un pic par jour. Une réponse IgA sérique similaire a été déclenchée pour tous les antigènes coquelucheux sauf IgA anti-PT. Figure A La cinétique des réponses à l’antitoxine diphtérique et tétanique était semblable à celle des antigènes de la coqueluche, atteignant des niveaux d’UI / mL d’environ un jour et des niveaux de pointe de jour.

Figure View largeDownload slideGeometric moyenne des taux sériques des immunoglobulines Ig G lignes pleines et IgA longues lignes pointillées anticorps contre l’anatoxine coquelucheuse A, hémagglutinine filamenteuse B, pertactine C et fimbriae et D avant la vaccination et les jours,,,,,, et après la vaccination avec le vaccin contre la coqueluche tétanique-diphtérique-acellulaire chez les femmes en âge de procréer E, Réponses anticorps contre les lignes pointillées de la diphtérie et les lignes pointillées du tétanosFigure View largeTélécharger diapositiveSuivi sérum moyen géométrique des immunoglobulines Ig G lignes pleines et IgA longues lignes pointillées anticorps contre l’anatoxine coquelucheuse A , hémagglutinine filamenteuse B, pertactine C, et fimbriae et D avant la vaccination et les jours,,,,, et après vaccination avec le vaccin antitétanique-diphtérique-anticoquelucheux acellulaire chez les femmes en âge de procréer E, Réponses d’anticorps contre les lignes pointillées de la diphtérie Dans la deuxième étude, réalisée chez des femmes après l’accouchement, les taux d’IgG sériques maternels pour le téta nus, PT, FIM, et PRN étaient statistiquement significativement plus élevés le jour P & lt; Pour les anticorps anti-diphtérie et anti-FHA, le taux d’anticorps était significativement plus élevé chez les receveurs Tdap que chez les sujets témoins. Les taux d’IgG sériques pour tous les antigènes atteignaient des niveaux maximaux le jour et restaient à ces niveaux pendant la journée. les taux d’anticorps FHA, PRN et FIM sont significativement plus élevés chez les receveurs de dcaT que chez les sujets témoins le jour et les taux d’anticorps PT significativement plus élevés chez les receveurs de dcaT que chez les sujets témoins par jour. cependant, chez les receveurs de dcaT, les réponses IgA à tous les antigènes ont commencé à diminuer sensiblement entre les jours et les réponses sériques d’IgA contre PT chez les femmes après l’accouchement étaient légèrement augmentées Figure A, contrairement aux niveaux relativement élevés et non croissants chez les femmes en âge de procréer dans la Chez les receveurs de dcaT, les réponses d’anticorps contre la diphtérie et le tétanos étaient similaires à celles des antigènes de la coqueluche, avec des niveaux d’IU / ml atteints par jour pour la première fois. le tétanos et le jour pour la diphtérie et rester à ces niveaux pendant la journée; il n’y avait pas de réponse significative à la diphtérie et à l’antitoxine tétanique dans le groupe témoin non vacciné. Figure E

Figure View largeTexte glauométriqueTaux sériques moyens des immunoglobulines Ig G lignes pleines et IgA longues lignes pointillées anticorps contre l’anatoxine coquelucheuse A, hémagglutinine B filamenteuse, pertactine C et fimbriae et D chez les femmes après l’accouchement avant le jour de la vaccination et les jours,, et après la vaccination avec des carrés remplis de Tdap et dans les cercles pleins non vaccinés femmes post-partum E, réponses anticorps contre la diphtérie ligne pointillée et lignes pointillées tétanos anatoxines chez les femmes post-partum vaccinées avec des carrés remplis de Tdap et chez les femmes post-partum remplies de cerclesFigure Voir grandDownload lignes et IgA longues lignes pointillées anticorps contre anatoxine coquelucheuse A, hémagglutinine B filamenteuse, pertactine C, et fimbriae et D chez les femmes après l’accouchement avant le jour de la vaccination et les jours,, et après vaccination avec Tdap carrés remplis et dans les cercles remplis non vaccinés femmes post-partum E , Les réponses anticorps contre la diphtérie pointillé lignes et tétanos lignes pointillées anatoxines chez les femmes post-partum vaccinées avec des carrés remplis de Tdap et chez les femmes non vaccinées post-partum cercles remplisDans la première étude, menée chez les femmes en âge de procréer, chez les femmes ayant une réponse anticorps, taux d’IgG à PRN, FIM, tétanos , et la diphtérie a augmenté plus rapidement que les taux d’anticorps contre PT et FHA%,%,% et% ont atteint% de leurs niveaux maximum d’IgG par jour, comparé à% et%, respectivement. Tableau Pour IgA,% -% de femmes atteintes % de leurs taux d’anticorps maximums par jour La proportion de femmes post-partum atteignant le% de leurs niveaux maximum d’anticorps par jour était similaire pour tous les anticorps anticoquelucheux.

Tableau Proportion de participants ayant atteint certains seuils d’anticorps après une dose unique de vaccin contre la coqueluche tétanos-diphtérie-acellulaire Antigène Classe d’IgG Nombre Nombre; % intervalle de confiance des participants atteignant-réponse anticorps plié Nombre proportion; % intervalle de confiance des répondeurs atteignant & gt;% de la réponse maximale par jour Nombre de parties; % intervalle de confiance des participants atteignant des niveaux d’IU / mL Femmes en santé en âge de procréer toxine de la coqueluche IgG /%; – /%; – – IgA /%; – /%; – – hémagglutinine filamenteuse IgG /%; – /%; – – IgA /%; – /%; – – Pertactine IgG /%; – /%; – – IgA /%; – /%; – – Fimbriae et IgG /%; – /%; – – IgA /%; – /%; – – IgG du tétanos /%; – /%; – /%; – IgG de la diphtérie /%; – /%; – /%; – Femmes post-partum Toxine de la coqueluche IgG /%; – /%; – – IgA /%; – /%; – – hémagglutinine filamenteuse IgG /%; – /%; – – IgA /%; – /%; – – Pertactine IgG /%; – /%; -; – IgA /%; – /%; – – Fimbriae et IgG /; – /%; – – IgA /%; – /%; – – IgG du tétanos /%; – /%; – /%; – IgG de la diphtérie /%; – /%; – /%; – Antigène IgG classe Nombre proportion; % intervalle de confiance des participants atteignant-réponse anticorps plié Nombre proportion; % intervalle de confiance des répondeurs atteignant & gt;% de la réponse maximale par jour Nombre de parties; % intervalle de confiance des participants atteignant des niveaux d’IU / mL Femmes en santé en âge de procréer toxine de la coqueluche IgG /%; – /%; – – IgA /%; – /%; – – hémagglutinine filamenteuse IgG /%; – /%; – – IgA /%; – /%; – – Pertactine IgG /%; – /%; – – IgA /%; – /%; – – Fimbriae et IgG /%; – /%; – – IgA /%; – /%; – – IgG du tétanos /%; – /%; – /%; – IgG de la diphtérie /%; – /%; – /%; – Femmes post-partum Toxine de la coqueluche IgG /%; – /%; – – IgA /%; – /%; – – hémagglutinine filamenteuse IgG /%; – /%; – – IgA /%; – /%; – – Pertactine IgG /%; – /%; -; – IgA /%; – /%; – – Fimbriae et IgG /; – /%; – – IgA /%; – /%; – – IgG du tétanos /%; – /%; – /%; – IgG de la diphtérie /%; – /%; – /%; – Aucune des femmes témoins non immunisées a eu une augmentation du nombre d’anticorps contre la toxine coquelucheuse, l’hémagglutinine filamenteuse, la pertactine, les fimbriae et les toxines du tétanos et de la diphtérie P ≤ pour toutes les comparaisonsVoir plus de% des participants aux deux études ≥- La proportion de femmes ayant des réponses IgA ≥ sériques était plus faible que la proportion de réponses IgG similaires, en particulier contre PT et FHA Tableau Tous les participants à l’étude et% de receveurs de Tdap dans l’étude avaient des niveaux d’anticorps antitétaniques ; IU / mL; % et% des participants aux études et, respectivement, atteint des niveaux d’anticorps antidiphtériques & gt; IU / mL

Anticorps de lait maternel

Les taux d’IgA du lait maternel étaient déjà plus élevés chez les receveurs de Tdap que chez les femmes non immunisées le lendemain de la vaccination. Les taux d’IgA anti-PT atteignaient un point le jour, puis diminuaient lentement pendant la journée. puis a lentement diminué les niveaux de lait maternel d’anticorps contre PRN a atteint un sommet plus tard le jour, puis diminué par jour Figure

Figure AgrandirVersion géométrique moyenne du lait maternel de l’immunoglobuline IgA contre les carrés de l’anatoxine coquelucheuse, les triangles hémagglutinines filamenteux, les cercles de pertactine et les fimbriae et les diamants chez les femmes post-partum vaccinées avec des lignes continues de vaccin anticoquelucheux tétanos-diphtérie-acellulaire et chez les femmes post-partum non pointillées. View largeTélécharger DiapositiveTaux géométriques moyens du lait maternel de l’immunoglobuline IgA contre les carrés de l’anatoxine coquelucheuse, les triangles hémagglutinines filamenteuses, les cercles de pertactine et les fimbriae et les diamants chez les femmes post-partum vaccinées avec des lignes continues de vaccin anticoquelucheux tétanos-diphtérie-acellulaire et chez les femmes post-partum non vaccinées

DISCUSSION

Des études ont prédit que% -% des cas dans les premiers mois pourraient être prévenus par l’initiation précoce des séries infantiles Une dose néo-natale de vaccin anticoquelucheux est en cours d’exploration pour améliorer la protection des jeunes enfants; cependant, les essais cliniques ont montré des résultats mitigés La stratégie du cocon a été proposée comme moyen de protéger les nourrissons non vaccinés ou incomplètement vaccinés en vaccinant sélectivement les nouvelles mères et pères [,,] Cette stratégie protège le groupe vacciné. la probabilité que ces contacts étroits introduisent l’infection dans le foyer et la transmettent au nourrisson; Les avantages comprennent une plus grande acceptabilité chez les femmes que la vaccination pendant la grossesse, un accès plus facile aux autres membres du ménage ainsi que des possibilités d’enseignement améliorées et la possibilité de combiner la vaccination post-partum avec un programme de vaccination néonatale L’inconvénient, cependant, comme montré par nos données, est que la réponse anticorps sérique chez les femmes post-partum, bien que suggérant une réponse immunitaire anamnestique, peut ne pas être suffisamment rapide pour protéger les nourrissons dans les premières semaines de vie. les souris et les cochons de coqueluche, il n’existe pas de données définitives sur l’effet protecteur des anticorps anti-coqueluche chez l’homme Ces données suggèrent que l’augmentation des taux d’anticorps IgA sécrétoires spécifiques du coqueluche dans le lait maternel après l’accouchement la vaccination peut ne pas être suffisamment rapide pour entraîner le transfert de la muqueuse L’immunité pour le nourrisson via le lait maternel dans les premières semaines de vie Les avantages et les inconvénients de toutes les stratégies doivent être considérés pour déterminer la supériorité d’une approche par rapport à l’autre. Actuellement, la majorité des expositions infantiles à la coqueluche proviennent d’adultes [,, Malgré les recommandations du Comité consultatif américain sur les pratiques d’immunisation et du Comité consultatif national sur l’immunisation du Canada selon lesquelles tous les adolescents et les adultes ont un seul vaccin avec dcaT , les récentes éclosions récentes de coqueluche adulte et adolescente indiquent que cette stratégie n’a pas encore été appliquée. été complètement efficace et soulignent l’urgence d’identifier une stratégie qui protégera les nourrissons pendant cette période vulnérable Vacciner pré-conceptuellement est peu probable de succès en raison de la diminution rapide des titres d’anticorps maternels qui devrait se produire pendant la grossesse Comme nos études l’ont montré , la vaccination pendant la période post-partum immédiate assure une les niveaux d’anticorps al; La vaccination des femmes pendant le troisième trimestre de la grossesse peut protéger le nourrisson par le transfert placentaire des anticorps maternels, ce qui entraîne des taux élevés d’anticorps chez le nourrisson au moment de la naissance et l’apparition précoce d’anticorps dans les muqueuses. Le lait maternel offre la possibilité de protéger le nourrisson de la naissance jusqu’à l’immunité par la vaccination active Deux études explorant le rôle de la vaccination maternelle avec le Tdap sont actuellement en cours Nos études présentaient plusieurs limites La première étude réalisée chez des femmes en âge de procréer en bonne santé Dans la deuxième étude sur les femmes post-partum, nous avons été incapables de collecter et de mesurer les niveaux d’anticorps dans les colostrums au départ, car certaines mères ont connu un retard dans la déchéance du lait et chez d’autres femmes, la présence d’interférence non spécifique du colostrum dans le dosage immunoenzymatique excluait Mesure de la dy De manière significative, les mécanismes de protection contre la coqueluche ne sont pas bien compris et il n’existe pas de corrélat d’immunité ou de concentration d’anticorps séroprotecteurs généralement accepté après vaccination anticoquelucheuse ou anticoquelucheuse La protection contre la coqueluche conférée par la vaccination dépend au moins en partie L’immunité médiée et la relation entre des concentrations d’anticorps plus faibles et l’efficacité vaccinale sont inconnues. Même avec des niveaux élevés d’anticorps spécifiques après vaccination, il n’est toujours pas possible de définir les niveaux précis d’anticorps contre un seul antigène ou une combinaison d’antigènes. corréler avec la protection Par conséquent, bien que la vaccination post-partum puisse être une stratégie de protection viable, la réduction de la maladie au niveau individuel ou de la population démontrerait mieux la preuve de la véracité de cette maladie. après vaccination avec Tdap en post-partum n peut ne pas être suffisamment rapide pour protéger les nourrissons pendant les premières semaines critiques de vie Bien que la vaccination post-partum puisse faire partie de la solution, d’autres options, comme la vaccination néonatale et la vaccination des femmes au milieu ou au troisième trimestre de la grossesse, peuvent être nécessaires protéger pleinement les nourrissons pendant cette période vulnérable

Remarques

Remerciements

Nous remercions le Dr Luis Barreto de Sanofi Pasteur pour son soutien et Ann McMillan du Centre canadien de vaccinologie pour les tests sérologiques graduel. Drs Halperin, McNeil et Langley ont reçu des contrats de Sanofi Pasteur pour l’exécution de divers essais cliniques

Aide financière

Ce travail a été soutenu par une subvention de recherche sans restriction de Sanofi Pasteur Ltd, Toronto, Ontario

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués