Clinafloxacin pour le traitement de l’endocardite bactérienne

Nous rapportons les résultats d’un essai prospectif multicentrique évaluant le traitement par clinafloxacine par voie intraveineuse et orale pour endocardite infectieuse Soixante-six patients constituaient la population étudiée finale Parmi les patients présentant une infection valvulaire native, Staphylococcus aureus et Streptococcus viridans étaient les agents pathogènes les plus courants. infection valvulaire a nécessité une intervention chirurgicale, à ce moment tous les résultats de culture de la valve étaient négatifs Le taux de succès global de l’infection valvulaire native était de% Valves simples étaient impliqués dans des patients atteints d’endocardite prothétique valvulaire, et plusieurs valvules étaient impliqués dans les cas Enterococcus faecalis Les patients atteints d’une PVE qui n’ont pas répondu au traitement se sont présentés avec des complications qui prédisent un mauvais pronostic kamagraforsale.org. La clinafloxacine peut être efficace à la fois pour le natif et le PVE, mais d’autres études sont indiquées.

La prise en charge de l’endocardite nécessite un traitement prolongé aux antibiotiques bactéricides De nombreux antibiotiques pénètrent lentement ou n’atteignent jamais le cœur des végétations, provoquant une lente éradication de l’infection . Les concentrations thérapeutiques nécessitent souvent une administration parentérale. La prévalence croissante de la résistance aux antibiotiques est un problème supplémentaire. En outre, les complications et les coûts associés à la thérapie parentérale et la difficulté à maintenir l’accès intraveineux chez les utilisateurs de drogues injectables injectent même un régime partiellement oral. Les quinolones sont bactéricides, pénètrent rapidement dans les végétations et ont une excellente biodisponibilité. La résistance et les échecs thérapeutiques ont soulevé des inquiétudes précoces Cependant, les nouvelles quinolones sont plus puissantes, ont des paramètres pharmacodynamiques améliorés et devraient entraîner moins d’échecs de traitement et moins d’émergence de résistance La clinafloxacine est une chlorofluoroquinolone avec une excellente biodisponibilité. Activité et activité contre les agents pathogènes à Gram positif, Gram négatif et anaérobie Les CMI typiques pour les α-streptocoques sont – μg / mL Valeurs CMI pour Staphylococcus aureus résistant à la méticilline Moyenne MgA / ml La CMI pour les entérocoques est , Plusieurs études ont démontré l’efficacité de la clinafloxacine en monothérapie pour les infections graves [,,] Clinafloxacin était également actif dans des modèles animaux d’endocardite, y compris l’endocardite due à la ciprofloxacine S aureus infection L’étude actuelle a évalué le rôle potentiel de la clinafloxacine chez les patients atteints d’endocardite à valve native NVE ou endocardite à valve prothétique PVE. Cependant, après l’achèvement de cette étude, le promoteur a interrompu les essais cliniques. de concept dans l’espoir que les résultats stimuleront des études futures avec des agents actifs similaires, qui, en cas de succès, pourraient offrir une nouvelle approche. ch à cette maladie

Patients et méthodes

Les patients étaient inscrits dans des centres de santé aux États-Unis et un en France, en Argentine et en Afrique du Sud. Les critères d’inclusion exigeaient que les patients soient âgés de ⩾ ans et présentent soit le NVE soit le PVE, selon les critères de Duke. Les antécédents d’allergie aux quinolones ou qui étaient infectés par un agent pathogène connu pour être résistant à la clinafloxacine ont été exclus. Un comité d’examen a approuvé le protocole et un consentement éclairé a été obtenu de chaque sujet. Cette étude a été approuvée par l’Université Wayne State. Detroit, des échantillons MIBlood ont été obtenus pour la culture avant le début du traitement, et des échantillons ont été obtenus chaque jour jusqu’à ce que les résultats de culture soient négatifs. Les patients ont été traités avec clinafloxacin mg iv qh ou, s’ils sont infectés par des pathogènes plus résistants. la dose était diminuée pour la dysfonction rénale la moitié de la quantité habituelle si la clairance de la créatinine estimée était de ⩽ mL / min Inve La clinafloxacine administrée par voie intraveineuse et par voie orale peut être administrée par voie intraveineuse ou ambulatoire. La durée recommandée du traitement est de – semaines, bien que le protocole Le traitement a duré jusqu’à des semaines. Des visites de suivi ont été prévues pendant et après le traitement. Pour être évaluables, les patients devaient subir au moins la visite de suivi de mois. Ceux qui ne sont pas retournés pour un suivi supplémentaire ont été jugés indéterminé Les principaux paramètres d’efficacité étaient la guérison clinique et l’éradication microbiologique du pathogène original plusieurs mois après la fin du traitement par clinafloxacine. Les patients pouvaient recevoir jusqu’à h de traitement avec un antimicrobien efficace avant le début du traitement par clinafloxacine ou recevoir une durée de traitement inefficace plus longue. les résultats de la culture de sang étaient encore po Les patients dont les résultats d’hémocultures sont positifs après plusieurs jours de traitement par la clinafloxacine ou après la fin du traitement par la clinafloxacine jusqu’à la visite de suivi ont été considérés comme ayant eu un échec thérapeutique. Patients présentant une rechute de l’endocardite due au pathogène original. Entre le mois et le mois, les visites ont été considérées comme ayant échoué. Les patients qui ont nécessité un remplacement valvulaire pouvaient être considérés comme ayant eu un succès ou un échec, selon les résultats cliniques et microbiologiques. L’innocuité a été évaluée au moyen de données sur les événements indésirables. le patient, les résultats des examens physiques et les résultats des tests de laboratoire spécifiés par le protocole

Résultats

Bien que non évaluable, la durée de la bactériémie est connue pour les patients exclus et était – jours pour tous les patients, mais un patient avec un drainage retardé d’un abcès épidural Quatre patients avaient des résultats de culture négatifs entre jours et , mais les cultures confirmatoires ont été retardées

Tableau View largeDownload slideExcluded patients dans une étude de clinafloxacin treatment de endocarditisTable View largeTélécharger slideExcluded patients dans une étude de clinafloxacin traitement de endocarditisBoth gram-positifs et gram-négatifs pathogènes ont été isolés dans cette étude Clinafloxacin était le plus actif contre les micro-organismes Gram-négatifs MIC , – μg / mL Les staphylocoques étaient uniformément sensibles à la clinafloxacine CMI, – μg / mL Les isolats d’entérocoques présentaient les CMI les plus élevés CMI, – μg / mL

Table View largeDownload slideSusceptibilité des pathogènes isolés à clinafloxacinTable View largeTélécharger slideSusceptibilité des pathogènes isolés à la clinafloxacineSixty six patients constituaient le tableau final de la population à l’étude Cinquante-trois patients avaient NVE, et avaient des infections valvulaires prothétiques Il y avait plus d’hommes que de femmes n =, et la plupart des patients étaient noirs n = La valvule tricuspide seule était infectée le plus souvent par les patients; chez les patients, la valvule mitrale seule était infectée Huit patients avaient une infection valvulaire aortique; plusieurs valves ont été impliquées chez des patients Un patient avait un défaut ventriculaire-septal

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques des patients atteints d’endocardite valvulaire native qui ont été traités avec clinafloxacinTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques des patients atteints d’endocardite valvulaire native qui ont été traités avec clinafloxacinNVET Trente-quatre hommes et femmes avaient NVE L’âge médian de ces patients était des années Différentes souches de staphylocoques causée la plupart des infections S aureus a été responsable de cas, dont étaient dus à SARM Quatre cas de NVE ont été attribués à staphylocoques coagulase-négatif infection staphylococcique impliqué le tricuspide dans% des cas, y compris le cas dû à staphylocoque coagulase-négative Plusieurs valves ont été impliqués chez les patients atteints d’une infection staphylococcique Streptococcus le plus souvent Streptococcus viridans a provoqué l’endocardite chez les patients Contrairement aux patients atteints de staphylococcie, la participation gauche était plus fréquente chez les patients atteints d’infection streptococcique valvulaire mitrale dans les cas et valve aortique dans les cas Dans le cas d’Enterococcus faecalis, plusieurs valvules ont été infectées dans des cas d’endocardite impliquant la valvule aortique et les valvules aortiques et mitrales, et Enterococcus faecium dans une valvule mitrale. Gemella haemolysans a provoqué une valvulopathie aortique au cas où trois patients endocardite négative, aortique, mitrale, et la maladie de la valve tricuspide dans chaque

Tableau View largeTélécharger les lamesLes caractéristiques cliniques des patients atteints d’endocardite valvulaire native traités par clinafloxacineTable View largeTélécharger les caractéristiques cliniques des patients atteints d’endocardite valvulaire native traités par clinafloxacineLes résultats du traitement sont résumés dans le tableau La durée médiane de la bactériémie et de la fièvre chez les patients atteints de NVE Bien que certains patients aient reçu un traitement intraveineux, la plupart des patients ont été traités par voie intraveineuse séquentielle et par voie orale. La durée médiane du traitement intraveineux était de plusieurs jours; traitement par voie orale, il a été traité la plus longue durée médiane, jours et l’infection streptococcique a été traitée la plus courte durée médiane par voie intraveineuse Bien que le protocole nécessite ⩾ jours de thérapie intraveineuse avant de passer à la thérapie orale, le commutateur n’a pas été obligatoire Par conséquent, la durée de la thérapie intraveineuse reflète les préférences des médecins et non l’état clinique du patient au moment du changement

Tableau View largeTéléchargement des patients ayant reçu un traitement par la clinafloxacine pour une endocardite à valve nativeTable View largeTélécharger une diapositiveOutcome des patients ayant reçu un traitement à la clinafloxacine pour une endocardite valvulaire nativeDeux patients ont eu besoin d’une chirurgie cardiaque Trois patients souffrant d’œdème pulmonaire aigu ont été opérés un patient avait un myxome auriculaire gauche Quatre patients avaient une réparation ou un remplacement valvulaire, et des jours après la fin de l’antibiothérapie Les résultats des cultures valvulaires à l’intervention étaient négatifs pour tous les patients mais le résultat de culture positive unique était pour un patient avec endocardite de Staphylococcus simulans qui était le résultat d’un cathéter central infecté. À la chirurgie le jour du traitement, des cultures d’échantillons de la pointe du cathéter et de la valve tricuspide étaient positives pour le même organisme.

Caractéristiques de patients nécessitant une intervention chirurgicale ayant reçu un traitement par la clinafloxacine pour une endocardite à valve nativeLe résultat est indéterminé chez un patient ayant une infection combinée à S. aureus et à streptocoque du groupe G qui avait eu un traitement par clinafloxacine. résultats de culture négatifs mois après traitement mais perdus de vue Dix patients ont été observés pendant des mois après la fin du traitement et ont été observés pendant des mois Tous les résultats des cultures post-traitement étaient négatifs Le traitement a été efficace pour% des patients, y compris des patients staphylococciques d’une infection streptococcique, d’une infection à entérocoques et de tous les patients ayant des infections polymicrobiennes ou qui ont été infectés par des organismes Gram négatifSix patients ont eu une maladie qui n’a pas répondu à la table de traitement Bien qu’initialement sensible à la clinafloxacine, l’organisme est devenu résistant par étapes, la CMI augmentant de μg / mL à l’admission à μg / mL après le jour du traitement, μg / mL après jours, μg Il a été retiré de l’étude et traité avec succès avec une combinaison de pénicilline et de gentamicine. Trois autres patients sont considérés comme ayant des infections qui n’ont pas répondu au traitement, malgré une hémoculture négative. Résultats par patient de jour ou patient de jour Un patient, qui avait une infection streptococcique du groupe B et des résultats hémocultés négatifs après plusieurs jours de traitement, a été retiré de l’étude après plusieurs jours en raison d’une fièvre persistante malgré une chirurgie pour réparer un défaut ventriculaire septal après la fin du traitement avec de la pénicilline et de la gentamicine, la fièvre a persisté pendant un mois. Un autre patient dont la maladie n’a pas répondu à py avait Streptococcus salivarius infection de la valve aortique Ses hémocultures ont indiqué la clairance de l’infection après le troisième jour de traitement, mais une seule hémoculture plusieurs mois plus tard était positive pour le même organisme, et il a été retiré pour endocardite. Un IDU avec une infection à valve tricuspide S aureus Ses résultats de culture sanguine étaient négatifs après des jours de traitement. Il a reçu des jours de thérapie par voie orale mais a continué à injecter et a été réadmis pour une endocardite récurrente le jour du suivi. échec du traitement L’un était un patient atteint d’une infection à E faecium et l’autre était infecté par Streptococcus bovis. Chacun restait bactériémique pendant et plusieurs jours, respectivement, a été retiré de l’étude et a été traité avec un traitement standard.

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients pour lesquels le traitement de l’endocardite valvulaire native a échouéTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients pour lesquels le traitement par endocardite valvulaire native a échouéPVEThuit patients ont été traités pour une table PVE La tranche d’âge était – ans Huit patients étaient des femmes et étaient des hommes. patients et soupape aortique chez les patients, et de multiples valvules ont été infectés chez les patients valvulaires aortiques et mitrales chez un patient, et des valves aortiques, mitrales et tricuspides dans les autres hémocultures ont indiqué la clairance de l’infection après le jour du traitement pour les patients et au deuxième jour pour un patient supplémentaire Parmi les patients ayant achevé la thérapie, les traitements ont duré plusieurs jours, la majorité des patients recevant un traitement par voie orale. Huit des patients ont été considérés comme guéris après des mois de suivi. avec des antibiotiques supplémentaires pour non apparenté infection après le mois de suivi

Caractéristiques des patients ayant reçu un traitement par la clinafloxacine pour une endocardite à valve prothétique Malgré des cultures négatives après le jour du traitement, un patient a dû être remplacé le jour du traitement pour réparer une fuite périvalvulaire. La valve était stérile à la chirurgie et le patient restait en bonne santé plusieurs mois plus tard. Un autre patient avait une valve aortique streptocoque du groupe B PVE. Ses hémocultures indiquaient une clairance de l’infection après plusieurs jours, et des jours de traitement par voie orale. la visite de suivi du mois, déhiscence de la valve a été détectée Il est mort après avoir éprouvé une réaction à l’anesthésie en subissant la réparation élective de valve Les cultures de valve étaient stériles à l’autopsie Les patients avec PVE qui n’ont pas répondu au traitement de clinafloxacin Un patient avec une infection à Acinetobacter baumanii et un autre avec E faecalis ont eu des anévrysmes mycotiques cérébraux rompus. Les cultures ont indiqué une clairance de l’infection les premier et troisième jours, respectivement, mais aucun patient ne s’est rétabli de l’hémorragie; Le troisième patient avait une valve mitrale S aureus PVE et une défaillance multiviscérale mais n’était pas un candidat chirurgical. Elle est restée bactérienne pendant plusieurs jours pendant le traitement, la plus longue durée observée Malgré des résultats de culture négatifs, elle est décédée le jour du traitement. Le dernier patient dont la maladie n’a pas répondu au traitement avait une valve mitrale Stenotrophomonas maltophilia PVE et un choc septique Des hémocultures ont indiqué une clairance de l’infection après plusieurs jours, mais la dose de clinafloxacine a été réduite suite à l’augmentation des taux de créatinine. devenir résistant à la clinafloxacine et à tous les autres antibiotiques disponibles Malgré un traitement antibiotique continu, les résultats de l’hémoculture restent positifs La chirurgie n’a pas pu être réalisée et le patient est décédé le jour du traitement

Discussion

La clinafloxacine a été retirée à cause d’une fièvre persistante, même si les hémocultures du patient étaient stériles. Malgré la prise de pénicilline plus un traitement par la gentamicine et la réparation chirurgicale d’un défaut ventriculaire-septal, la fièvre persistait un mois supplémentaire après l’arrêt du traitement antibiotique Il est très probable que la fièvre ne soit pas liée à une endocardite persistante. Les résultats de l’infection entérococcique sont également remarquables L’endocardite entérococcique reste difficile à traiter Avec un traitement standard, des rechutes surviennent chez>% des patients et% Le traitement recommandé comprend un β-lactame ou une vancomycine plus un aminoglycoside Cependant, les complications d’aminoglycosides peuvent dépasser les , et la résistance aux glycopeptides et aux aminosides est en augmentation chez les entérocoques. l’infection, l’infection a nettoyé la circulation sanguine par le cinquième d Bien que chaque patient ait nécessité une intervention chirurgicale pour corriger les problèmes mécaniques, toutes les cultures valvulaires étaient stériles. Le patient atteint d’endocardite entérococcique à valve native qui n’a pas répondu au traitement est demeuré bactériémique pendant plusieurs jours et a été retiré de l’étude. Sans données contrôlées comparant la clinafloxacine au traitement conventionnel, il est impossible d’évaluer la signification de la bactériémie prolongée chez ce patient. La chirurgie était également nécessaire chez les patients atteints de NVE à cause d’organismes Gram négatif. les cultures étaient stériles dans les deux cas le premier jour de traitement chez un patient et plusieurs jours après l’arrêt du traitement dans l’autre. Deux autres patients atteints de NVE avaient une maladie qui ne répondait pas au traitement. Un patient infecté par S aureus était un CDI qui continuait à s’injecter des drogues. après la décharge, il a répondu à la thérapie de clinafloxacin mais a été readmitte Plus de préoccupation est le patient avec une infection à Gemella hemolysans dont l’organisme a développé une résistance alors que le patient recevait un traitement. L’infection à Gemella est habituellement traitée avec un β-lactame ou une vancomycine plus un aminoglycoside Bien qu’une sensibilité réduite à la pénicilline et à la vancomycine ait été rapportée , le fait que la résistance à la clinafloxacine soit apparue après le jour du traitement souligne que les infections à Gemella doivent être traitées avec prudence. offre le meilleur pronostic; Les complications du SNC ont le plus mauvais pronostic La gestion chirurgicale et antibiotique agressive a réduit le taux de mortalité chez les patients atteints de PVE de% -% à aussi peu que% Sept des patients atteints de PVE ont été guéris sans intervention chirurgicale. Dans chaque cas, plus de la moitié du traitement a été administré par voie orale. Les cultures de valvules étaient stériles chez les patients opérés. La ciprofloxacine atteint des concentrations élevées dans les muscles papillaires des valvules natives et dans les valvules prothétiques porcines Si la clinafloxacine Les patients ayant une EVP n’ayant pas répondu au traitement ont eu des complications potentiellement fatales avant de s’inscrire à l’étude. Deux patients avaient une hémorragie intracrânienne et l’autre une insuffisance cardiaque et rénale et n’étaient pas des candidats chirurgicaux Clinafloxacine a effacé la circulation sanguine entre les jours et dans de ces patients, et l’échec de la thérapie n’a pas été attribué à la fourmi ibiotique Le patient atteint de S maltophilie PVE est une exception Bien qu’il ait initialement répondu au traitement, après une réduction posologique due à une insuffisance rénale, l’organisme réémergé avec une CMI accrue de clinafloxacine S maltophilia développe fréquemment une résistance aux antibiotiques. La clinafloxacine a une excellente activité in vitro et un rapport de concentration maximale à MIC de & gt; a été associée à l’éradication et empêche l’émergence de la résistance Nous avons été incapables de mesurer la concentration sérique en clinafloxacine après la réduction de la posologie, mais elle était probablement insuffisante pour prévenir l’émergence de résistances.En conclusion, cette étude suggère qu’une quinolone hautement active, telle que La clinafloxacine peut s’avérer une alternative au traitement standard Le fait que les quinolones atteignent des concentrations thérapeutiques après l’administration orale et le fait que les effets secondaires soient peu fréquents et généralement bénins rendent ces médicaments particulièrement attractifs pour le traitement d’une infection qui nécessite habituellement un traitement prolongé. des résultats favorables obtenus avec la clinafloxacine, les futurs essais randomisés comparant les quinolones hautement actives au traitement conventionnel pour les formes native et PVE sont indiqués. Si elles s’avèrent efficaces, les quinolones peuvent offrir une approche alternative à cette maladie infectieuse grave.

Membres du groupe d’étude

Le groupe d’étude sur la clinafloxacine comprend les membres suivants: Daniel Sexton, Centre médical de l’Université Duke, cas de Durham, Caroline du Nord; Paul Alessi, Centre médical de Notre-Dame de Lourdes, Camden, New Jersey; Stephen B Greenberg, Université Baylor de médecine, Houston, Texas; Jan E Patterson et Alexander M Shepherd, Centre des sciences de la santé de l’Université du Texas, San Antonio, Texas; Donald Levine, Université Wayne State, Détroit, Michigan; Albert D Pacifico, Centre médical général de Providence, IRB, Everett, Washington; Charles D Ericsson, Centre des sciences de la santé de l’Université du Texas, Houston, Texas; Henry F Chambers, Hôpital général de San Francisco, San Francisco, Californie; Michael J Koren et Leena Jadeja, Centre de recherche clinique de Jacksonville, cas de Jacksonville, Floride; Julio A Ramirez, cas de l’Université de Louisville, Louisville, Kentucky; P A Willcox, Hôpital Groote Schuur, Le Cap, Afrique du Sud; Daniel Stamboulian, Comité Institucional de Révision de FUNCEI, Buenos Aires, Argentine; et Claude Carbon et Odile Launay, CHU, Bichat Claude Bernard, Paris, France affaire