Combattre l’obésité et les troubles métaboliques avec les inhibiteurs MGAT-2

Titre de l’application: Aryl dihydropyridinones et pipéridinones en tant qu’inhibiteurs MGAT2 Numéro de la demande de brevet: WO 2013/082345 Date de publication: 6 juin 2013Priority Application: États-Unis 61 / 566,039 Date de priorité: 2 décembre 2011US 13 / 688,58429 Novembre 2012Inventors: Turdi, H .; Hangeland, J.J .; Lawrence, R. M .; Cheng, D .; Ahmad, S .; Meng, W .; Brigance, R. P .; Devasthale, P.Assigné Société: Bristol – Myers Squibb Company, P.O. Boîte 4000, route 206 et route de province de ligne, Princeton, New Jersey 08543 et # x02013; 4000, Etats-Unis Zone de maladie: Obésité, diabète de type II, dyslipidemia et conditions apparentées Cible biologique: Monoacylglycerol acyltransferase-2 (MGAT2) Résumé: L’invention La présente invention concerne de nouveaux composés aryl dihydropyridinone et pipéridinone représentés généralement par la formule (I), qui sont des inhibiteurs de MGAT2 et peuvent potentiellement être utilisés pour le traitement ou la prophylaxie du diabète, de l’obésité, de la dyslipidémie et d’autres affections apparentées. de triglycérides (TG) dans le tissu adipeux. Les TG diététiques sont hydrolysées avec de la lipase pancréatique en 2-monoacylglycérol et en acides gras, qui sont absorbés par les entérocytes épithéliaux intestinaux. Ces produits d’hydrolyse sont ensuite utilisés pour resynthétiser les triglycérides à travers la voie du monoacylglycérol dans l’intestin grêle. Cette voie comprend deux étapes d’acylation séquentielles; le premier est catalysé par des monoacylglycérol acyltransférases (MGAT) et le second est catalysé par des diacylglycérol acyltransférases (DGAT). Une autre voie est la voie du glycérol-3-phosphate, qui est une voie de novo présente dans la plupart des tissus. La monoacylglycérol acyltransférase-2 (MGAT2), l’une des enzymes qui catalysent la première étape, est fortement exprimée dans l’intestin grêle. Il est apparu comme une cible attrayante pour le traitement de l’obésité et du diabète de type II. Des études ont montré que les souris knock-out MGAT2 présentent un phénotype métabolique sain et une meilleure résistance à l’obésité induite par un régime riche en graisses ainsi qu’une diminution de l’accumulation de graisse dans le foie et le tissu adipeux. Par conséquent, les inhibiteurs de MGAT2 tels que les composés décrits dans cette demande de brevet peuvent potentiellement fournir un traitement efficace pour des troubles métaboliques tels que l’obésité, le diabète de type II et la dyslipidémie.Groupes complexes: Structures clés: Les inventeurs divulguent 314 exemples de formule (I) les composés comprenant les composés suivants: Biological Assay: • MGAT SPA Assay • MGAT LCMS AssayBiological Data: Les inventeurs rapportent les valeurs IC50 d’un ou des deux essais pour 314 exemples; les valeurs pour les quatre structures ci-dessus sont énumérées dans le tableau: Revendications: Revendications 1 – 9: Composition de la matière; Variantes de formule (I) Revendication 10: 20 Exemples spécifiques de formule (I) listés par noms chimiquesClaims 11 – 13: Compositions pharmaceutiquesClaims 14 – 15: Utilisation de composés en tant que traitementsRecent Review Articles: 1. Cao G .; Konrad R. J .; Li S. D .; Hammond C.Endocr., Metab. Immune Disord .: drogues cibles 2012, 12 (2), 197 – 206. [PubMed] 2. Wang Y .; Schachter H .; Marth J. D.Biochim. Biophys. Acta, Gen. Subj. 2002, 1573 (3), 301 et # x02013; 311. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.