Commentaire éditorial: Qui est “Spécial” maintenant

Le virus de l’hépatite C, les antiviraux à action directe, l’interféron, la co-infection VIH / VHC, la cirrhoseVoir les principaux articles VIH / SIDA par Evans et al. Infection à VHC Le traitement anti-VHC à l’interféron alfa présentait une efficacité médiocre et une toxicité élevée. Les patients ayant des infections particulièrement difficiles à traiter ont été inclus dans des groupes spéciaux comprenant le virus de l’immunodéficience humaine, la cirrhose, un génotype IFNL défavorable, l’insulinorésistance , Génotype du VHC ou ceux qui avaient échoué le traitement antérieur Bien qu’ils aient été particulièrement sensibles à la réponse à l’interféron alfa, ces patients n’étaient pas rares. Un ou plusieurs de ces attributs ont été rapportés chez jusqu’à% des personnes avec le VHC dans certains contextes Les patients co-infectés par le VIH / VHC ont été considérés comme particulièrement spéciaux, non seulement en raison de l’effet du VIH, mais aussi Les personnes co-infectées par le VIH et le VHC sont plus susceptibles d’avoir une cirrhose, une résistance à l’insuline et, dans certains cas, une infection génotype VHC et des allèles défavorables de l’IFNL qui échouent au traitement par interféron, la maladie du foie continue de progresser, mettant en place un cycle de non-réponse et de progression de la maladie qui n’est rompu que par l’utilisation de régimes thérapeutiques plus puissants basés sur la DAAL’étude de Piroth et al. sur le SIDA et l’hépatite virale rapportées dans le numéro actuel de Clinical Infectious Diseases démontre l’importance des AAD pour briser le cycle de la non-réponse interféron chez les patients co-infectés par le VIH / VHC avec des attributs prétraitement défavorables Piroth et al. dans une étude ouverte, à bras unique, chez laquelle des patients ayant les infections les plus difficiles à traiter On a administré de l’interféron pégylé, de la ribavirine et des DAA-daclatasvir, un médicament agissant sur un complexe de réplication de la NSA et de l’asunaprévir, un inhibiteur de la protéase du VHC NS. un tiers avaient une cirrhose Ils ont été traités pendant des semaines avec de l’interféron pégylé et de la ribavirine, puis une autre semaine avec tous les médicaments. Notamment,% avaient une RVS La nécessité des AAD a été soulignée car% des patients avaient & lt; réduction logarithmique de l’ARN du VHC lorsque le peginterféron et la ribavirine ont été administrés pendant plusieurs jours avant l’ajout de daclatasvir et d’asunaprévir. La plupart des «levages» virologiques ont été réalisés par les AAD. Le pourcentage de patients atteints de RVS équivalait à ce qui pouvait être réalisé chez les personnes non infectées. ou ceux traités pour la première fois ou sans cirrhose, résistance à l’insuline ou génotype IFNL défavorable – pose la question «Qui est spécial maintenant?» Dans cette étude, il s’agissait de patients. L’étude nous rappelle également pourquoi l’interféron et la ribavirine sont rapidement abandonnés Les effets indésirables graves ont été rapportés chez% des sujets et le patient est décédé. Cette étude ne va pas immédiatement affecter les soins aux patients aux Etats-Unis. Les dosages initiaux avec juste interféron et ribavirine sont intéressants dans les études de recherche mais ne sont pas recommandés en pratique. l’utilisation de l’interféron et de la ribavirine pour le traitement de l’infection par le génotype HCV n’est plus recommandée aux États-Unis, et ni le daclatasvir ni L’asunaprévir est moins efficace contre le sous-type a que b, ce qui est pertinent car les infections de sous-type a ont été historiquement plus difficiles à traiter avec l’interféron et sont plus fréquentes aux États-Unis. Des données ont déjà été présentées et / ou publiées qui montrent une efficacité et une innocuité élevées chez les personnes infectées par le VIH / VHC pour des schémas déjà approuvés aux États-Unis et en Europe Néanmoins, l’étude soulève la question de savoir si ces groupes spéciaux qui étaient historiquement résistants à l’interféron seront également plus difficiles à traiter avec les AAD, et si oui, pourquoi

Traitement antérieur

Les non répondeurs de l’interféron sont également moins susceptibles d’être guéris par les AAD, et la tendance plus faible à guérir par les AAD peut être masquée par un régime suffisamment puissant. Ces tendances sont plus évidentes dans les premières études sur les régimes DAA. traités par le daclatasvir et l’asunaprévir, les taux de RVS étaient de% chez les patients traités pour la première fois comparés à% chez les patients non interférons antérieurs Dans une autre étude utilisant un régime DAA différent,% des patients n’ayant jamais été traités auparavant de% lorsque le même régime a été administré à des personnes qui avaient précédemment échoué interféron et ribavirine Lorsqu’un autre médicament est ajouté pour élever le seuil de puissance / résistance nette de ce même régime, les différences de RVS entre les non répondeurs d’interféron et les personnes traitées pour la première le temps est masqué On ne sait toujours pas si le traitement préalable par le peginterféron et la ribavirine rend la rouge avec les AAD ou sélectionne simplement les personnes ayant des infections plus difficiles à traiter La première est possible car l’interféron exogène peut aggraver le contrôle endogène d’autres virus chroniques qui se multiplient souvent déjà en présence de niveaux élevés d’interféron et de gènes stimulés par l’interféron Dans une étude, l’administration prolongée de l’interféron a entraîné un contrôle endogène plus faible de l’infection par le virus de l’immunodéficience simienne chez les macaques rhésus De même, dans un modèle murin de chorioméningite lymphocytaire, l’inhibition de la signalisation interféron a amélioré le contrôle endogène. un inhibiteur de la protéase du VHC, comme l’ont fait Piroth et al dans la présente étude, peut aider à recruter des réponses immunitaires innées coordonnées en inhibant l’atténuation de la protéase du VHC par la signalisation immunitaire innée intracellulaire. Cependant, cela ne peut pas être le cas. atteint chez les non-répondeurs sans inhibiteurs de la protéase du VHC

Haplotype IFNL et réponses au traitement

Par exemple, dans l’étude entièrement DAA mentionnée ci-dessus, où% de patients traités pour la première fois ont obtenu une RVS vs seulement% des non-répondeurs, des haplotypes défavorables d’IFNL ont été rapportés en% de Les haplotypes défavorables d’IFNL sont systématiquement enrichis en non-répondeurs et, avec les schémas DAA plus faibles ou combinés à d’autres indicateurs de non-réponse, peuvent être associés à des taux de RVS inférieurs. le rôle de l’état antiviral de l’hôte sous-jacent en tant que déterminant de la guérison même avec des traitements d’épargne d’interféron

Cirrhose

Historiquement, les taux de réponse au VHC sont plus faibles chez les patients atteints de cirrhose, chez lesquels l’infection semble également plus difficile à traiter avec les régimes à base de DAA Une explication possible est la réduction du flux sanguin vers le foie. l’exposition des hépatocytes infectés par le VHC aux médicaments bioactifs Une possibilité connexe est que les hépatocytes peuvent avoir des récepteurs clés pour les AAD, entraînant des niveaux intracellulaires plus faibles. Il est également possible que la cicatrisation affecte la distribution des médicaments ou que les hépatocytes soient plus durables dans leur environnement. par conséquent, leur rotation est beaucoup plus lente, et donc certains traitements qui bloquent de nouvelles infections peuvent devoir être administrés plus longtemps. En d’autres termes, lorsque la puissance des AAD mixtes est «saturée», nous devons changer notre façon de penser. Reconnaître que la durée du traitement peut dépendre du renouvellement des cellules infectées Alors que les traitements actuels approuvés par la FDA ont montré des taux de RVS% plus élevés chez les personnes atteintes de cirrhose traitées au moins pendant des semaines, nous pouvons voir des taux de succès plus faibles chez les patients cirrhotiques lorsque la durée du traitement est raccourcie

Infection par le VIH

Les raisons pour lesquelles le VIH aggrave les réponses du VHC à une thérapie principalement basée sur l’interféron Plusieurs groupes ont trouvé des preuves que l’effet prédominant du VIH sur le traitement du VHC est d’augmenter le point de virologie virale du VHC, un prédicteur connu des réponses au traitement du VHC faits à propos des médicaments. Le VIH est susceptible d’exercer cet effet en modifiant les réponses immunitaires intrahépatiques au VHC, et en effet, le contrôle du VIH par les antirétroviraux a été associé à une diminution du VHC En conclusion, tout comme le virus lui-même, le VHC évolue rapidement. Le temps, l’interféron et la ribavirine ont été considérés comme essentiels pour le traitement du VHC, alors qu’ils ne sont ni nécessaires ni souvent suffisants ou souhaitables. Les populations considérées comme spéciales parce que leurs infections étaient plus difficiles à guérir avec l’interféron sont encore plus difficiles à guérir. leçon de l’article de Piroth et de ses collègues ainsi que de la myriade d’autres études du DAH sur le VHC est que les AAD ont plus de Venez ces défis afin que presque tous les patients peuvent être guéris Qui est spécial maintenant Le nouveau groupe de traitement du VHC «spécial» est ceux qui ne peuvent pas obtenir les médicaments

Remarques

Soutien financier Les deux auteurs sont soutenus par le National Institutes of Health Subvention DAPotential conflit d’intérêts Les deux auteurs: Pas de conflits d’intérêts potentiels Les deux auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu de la manuscrit ont été divulgués