Considérations relatives à l’élaboration d’un programme de développement clinique pour la pneumonie bactérienne acquise à l’hôpital et / ou la pneumonie bactérienne associée à un ventilateur

L’obtention d’une autorisation de mise sur le marché d’un antimicrobien pour le traitement des pneumonies bactériennes acquises en milieu hospitalier HABP et / ou pneumonie bactérienne associée à un respirateur est difficile parce que chaque essai clinique et chaque programme de développement clinique doivent répondre aux exigences de multiples auditoires mondiaux, y compris les cliniciens et les régulateurs Les obstacles complexes aux essais réussis, bien que légion, par exemple, la variabilité régionale dans la pratique clinique ou les directives réglementaires, peuvent être surmontés. Les composants de base d’un programme de développement HABP et / ou VABP incluent de robustes données cliniques et non cliniques. pour l’antibiotique candidat, par exemple, la délimitation de la puissance in vitro contre les pathogènes pertinents et la pénétration pulmonaire et l’efficacité chez les animaux et pharmacodynamique pharmacodynamique modélisation Les promoteurs doivent anticiper les facteurs de confusion potentiels, tels que la variabilité pharmacocinétique dans la population inscrite Wit h utilisation de données d’activation appropriées, différents types et combinaisons d’essais pivots de phase pourraient suffire pour l’approbation réglementaire des indications HABP et / ou VABP

La pneumonie bactérienne contractée à l’hôpital HABP et l’atelier VABP sur la pneumonie bactérienne associée au ventilateur qui est à la base de ce supplément se sont concentrés sur la conception, l’exécution et l’analyse d’essais cliniques individuels d’homologation d’antimicrobiens pour les indications réglementaires HABP et / ou VABP. d’une autorisation de mise sur le marché réglementaire pour l’utilisation d’un antibiotique dans le traitement de HABP et / ou VABP nécessite & gt; essai clinique de phase Conformément à ceci, cet article aborde des considérations en entreprenant un programme de développement clinique pour les indications de HABP et / ou de VABP En plus des questions générales qu’un sponsor pharmaceutique doit adresser, facteurs de conception d’essai spécifiques qui empêchent la Les essais HABP et / ou VABP et les composants de base d’un programme initial HABP et / ou VABP sont discutés

considérations générales

un atelier HABP et VABP récemment conclu fournit la base scientifique pour atteindre ces objectifs dans un essai clinique individuel; Les données d’essais cliniques sur les indications HABP et / ou VABP doivent résister à un examen rigoureux à de nombreux niveaux, correspondant aux différents publics susmentionnés. Les résultats sont crédibles. essentiel pour chacun de ces publics Les récents échecs du ceftobiprole et de la tigécycline pour atteindre la mesure de l’essai primaire dans le sous-groupe de patients avec VABP dans les essais cliniques HABP et VABP respectifs sont particulièrement pertinents pour cette discussion de la crédibilité Comme indiqué ci-dessous , ces échecs ont éclairé le fait que les caractéristiques pharmacocinétiques et le profil microbiologique des pathogènes étiologiques dans le sous-groupe de patients avec VABP peuvent différer significativement de ceux dans le groupe plus large de patients avec HABP Sur la base de ces expériences, extrapolation de clinique données d’essai montrant l’efficacité et peut-être même la sécurité chez les patients atteints de HABP à la population avec VABP doit être effectuée avec soin, voire pas du tout; les essais futurs de HABP et VABP qui ne sont pas suffisamment alimentés pour démontrer l’efficacité dans le groupe avec VABP ne seront, de l’avis de l’auteur, crédibles que s’il peut être démontré qu’un nombre suffisant de patients avec HABP présentent des caractéristiques caractéristiques du sous-ensemble avec Heureusement, les données présentées à l’atelier HABP et VABP et résumées dans le document de consensus de l’Infectious Diseases Society of America, American Thoracic Society, American Le College of Chest Physicians et la Society of Critical Care Medicine indiquent clairement que des méthodes validées et / ou des outils sont disponibles pour concevoir, conduire et analyser des essais HABP et / ou VABP, bien que des travaux supplémentaires soient nécessaires dans certains domaines. mesures des résultats cliniques autres que la mortalité toutes causes confondues Données et conclusions d’essais futurs menés pour le HABP Les indications VABP devraient être mieux à même de résister à un examen scientifique rigoureux et, par conséquent, devraient être acceptables pour les organismes de réglementation du monde entier et pertinentes pour la pratique médicale actuelle et future. La conception de l’essai doit être acceptable pour tous les publics susmentionnés et doit fournir un filet de sécurité pour les patients inscrits toxicité. Pour les indications HABP et / ou VABP, ces défis sont importants en raison de l’extrême gravité de la maladie, de la variabilité élevée de l’exposition aux médicaments. Les promoteurs doivent accorder une attention particulière à ce que la conception et la conduite des essais HABP et / ou VABP multinationaux respectent les normes éthiques les plus élevées. L’indication HABP et / ou VABP est une indication pour laquelle l’utilisation de La prévisibilité consiste à identifier les variables cliniques, statistiques et réglementaires qui ont une incidence sur les résultats des essais et à en tenir compte dans la conception, la conduite et l’analyse des essais, de sorte que l’essai présente une forte probabilité de fournir les résultats escomptés. la bonne réponse à l’hypothèse testée Un autre terme pour ce concept est le pro Dans ce contexte, les promoteurs se demandent souvent si l’effort et le coût d’un essai ou d’un programme de développement ont un sens économique, en particulier par rapport à d’autres options d’investissement – alternatives qui peuvent se situer en dehors du domaine thérapeutique anti-infectieux. En ce qui concerne les coûts monétaires, par exemple, certains essais pourraient être si onéreux que l’inscription pendant une période médicalement et commercialement acceptable serait impossible. Cela dit, le coût est une question particulièrement importante pour les essais HABP et / ou VABP, pour chaque patient inscrit. Bien que le coût de ces essais soit très élevé, les dommages financiers causés par les essais et les programmes ratés pourraient être considérés comme étant encore plus élevés, en raison de possibles le préjudice et les ressources gaspillées et le coût d’opportunité La pierre angulaire de la faisabilité est l’existence une définition claire et stable des exigences scientifiques et réglementaires pour chaque essai et pour les indications HABP et VABP L’achèvement dans les délais doit être possible compte tenu des éléments de la conception de l’essai incluant une période d’examen réglementaire pré-initiation, l’inscription des patients, la récupération des données, analyse des données et examen réglementaire de la demande de drogue nouvelle L’évolution des normes cliniques et réglementaires est une menace toujours présente pour la faisabilité

Problèmes de conception qui entravent la bonne conduite d’un essai HABP et / ou VABP

En général, les éléments de conception qui s’ajoutent au temps et au coût déjà considérables de ces essais complexes sont négatifs; Cependant, le plus inquiétant est la variabilité excessive ou inattendue dans le temps des attentes des audiences réglementaires et cliniques. L’atelier actuel devrait servir à réduire cette variabilité dans l’arène réglementaire. Si ce n’est pas le cas, moins de médicaments seront étudiés pour le traitement HABP et VABP; dans le pire des cas, la réalisation d’essais de phase dans HABP et / ou VABP peut devenir pratiquement impossible, de sorte que les seules données cliniques à atteindre les cliniciens peuvent être celles des essais de phase qui n’ont peut-être jamais été destinées à un programme en phase pivot. Le succès de la conduite d’essais HABP et / ou VABP est mis en évidence dans le tableau. Des exemples concernent l’activité in vitro de l’agent expérimental; les limites dans le choix du schéma comparateur; critères d’inscription trop exclusifs; l’évolution des populations de patients ayant un impact sur l’inscription aux essais; des hypothèses statistiques inutiles qui augmentent la taille de l’échantillon d’essai; la nécessité d’effectuer des essais dans des pays autres que les États-Unis pour assurer l’inscription dans une période scientifiquement et commercialement raisonnable; la variabilité des normes et / ou directives cliniques et réglementaires; protocoles d’essai inutilement complexes produisant des problèmes d’intégrité de conduite d’essai; le besoin de procédures rapides d’inscription des patients dans un contexte clinique et d’essai complexe; et les problèmes d’intégrité des données évitables

Composants de base d’un programme de développement clinique Habp et / ou VABP

plasma d’accomplissement arget et, potentiellement, dans les macrophages alvéolaires ou le liquide pulmonaire de doublure épithéliale ; La prise en compte de données pharmacocinétiques-pharmacodynamiques appropriées provenant d’essais dans CABP ou d’autres indications est souhaitable En raison de l’état de l’art dans la sélection des doses d’agents antibactériens, les données de phase dans HABP et / ou VABP peuvent être nécessaires pour prendre une décision éclairée. À propos des schémas thérapeutiques efficaces pour l’inscription à un essai clinique de phase Cependant, les promoteurs doivent être attentifs aux facteurs confusionnels potentiels, tels qu’un mélange ou une gamme de pathogènes différent de celui anticipé, sensibilité plus faible que prévue des pathogènes étiologiques, variabilité pharmacocinétique de la cible En outre, il faut souligner que ces données ne sont valables que par la compétence et la rigueur avec lesquelles elles sont utilisées dans la conception de l’essai. Avec les données d’habilitation nécessaires identifiées, quelle est la phase charnière? des essais devraient être requis pour l’approbation réglementaire des indications HABP et / ou VABP Certainement pas une taille unique s tous, mais les objectifs primordiaux devraient être de donner confiance aux données cliniques en facilitant des programmes de développement rigoureux mais réalisables. Les concepts suivants sont essentiels pour les programmes de développement: exiger des données robustes, interprétées avec soin, comme discuté ci-dessus; augmenter la probabilité de pneumonie bactérienne en exigeant une confirmation microbiologique dans la population d’analyse primaire, comme cela a été fait dans le récent Guide de la FDA pour le CABP; accepter les données de certains types d’essais cliniques de phase d’agents parentéraux dans le traitement de CABP comme pivot pour les indications HABP et / ou VABP; Le dernier concept dérive des observations d’Ambrose et al que les populations avec VABP présentent des caractéristiques bimodales marquées en ce qui concerne la sensibilité aux agents pathogènes et la pharmacocinétique, en raison de l’inhomogénéité dans les sous-populations de patients Les données de ces auteurs ont contribué de manière significative à la compréhension des récents échecs des essais cliniques de tigécycline et de ceftobiprole dans le sous-ensemble VABP de HABP Cependant, la conduite d’essais HABP ou VABP statistiquement adéquats pose d’immenses obstacles logistiques. un objectif serait littéralement impossible pour certains sponsors, du point de vue du temps et du coût Une solution potentielle est suggérée par les récentes recommandations de la FDA CABP qui, par conception, nécessite l’enrôlement de populations de patients sensiblement malades pendant l’étude des antibiotiques parentéraux. des patients atteints de CABP On pourrait donc concevoir un programme de développement composé d’essais de phase de CABP conception requise: thérapie parentérale des patients avec, par exemple, un minimum de gravité de pneumonie de et un essai en phase unique de VABP, avec l’approbation réglementaire accordée pour CABP, VABP, et même HABP Cependant , si un seul essai dans HABP était substitué dans cette approche, l’approbation de VABP pourrait ne pas être accordée, à moins que le sponsor puisse démontrer avec succès une logique contraire. Le paradigme d’essai de CABP et VABP précédemment accepté par la FDA avec les réalités de nombreux programmes de développement clinique Les essais de CABP nécessitent généralement moins de temps que les essais HABP et / ou VABP; Pour cette raison et d’autres, les essais CABP pourraient être complétés et classés pour une demande de drogue nouvelle tandis qu’un sponsor planifie et lance un programme HABP et / ou VABP pour un dépôt supplémentaire de demande de drogue nouvelle est encore plus réalisable et, selon l’auteur, scientifiquement une approche justifiable impliquerait l’étude de la CABP associée à la santé, dans laquelle des agents pathogènes tels que Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline et des bacilles entériques gram-négatifs sont responsables et les patients sont souvent débilités avec de multiples comorbidités – caractéristiques de HABP et / ou VABP. Si l’on suppose que des données robustes sont disponibles, l’approbation de CABP, HABP et VABP pourrait être justifiée par un essai VABP en phase unique et un essai en phase unique en CABP associé aux soins de santé L’avantage de cette approche, en plus de minimiser le nombre d’essais de phase , est qu’il conviendrait aux agents antimicrobiens dont le spectre d’activité est plus approprié aux agents pathogènes HABP et / ou VABP que les pathogènes typiques et atypiques causant CABP par exemple, de nombreux carbapenemsQuels outils manquent pour l’étude scientifique de HABP et VABP dans Certes, des méthodes pour améliorer le diagnostic microbiologique en temps réel et les tests de susceptibilité Un second est un ensemble de validation des mesures cliniques non binaires, par exemple, l’amélioration de l’oxygénation en tant que critère de substitution pour réduire la taille de l’échantillon et peut-être remplacer la mortalité toutes causes, qui a ses propres limites explorera ces problèmes

Conclusions

Les patients et leurs médecins bénéficieront de la disponibilité de nouveaux antibiotiques pour le traitement des HAB et VABP De nouvelles options de traitement pour ces infections graves seront aussi utiles pour la prise en charge d’autres patients gravement malades en raison du temps nécessaire pour apporter de nouvelles thérapies sur le marché, les décisions prises aujourd’hui en ce qui concerne la voie à l’approbation réglementaire pour le HAB et / ou des indications de VABP déterminera les options de traitement dans les essais futurs et des programmes de développement dans ces indications doivent être bases crédibles, prévisibles, et réalisable scientifique et réglementaire mis en place à la L’atelier offre un grand espoir pour l’élimination des obstacles à la réussite d’essais cliniques et de programmes de développement rigoureux, opportuns et réalisables d’un point de vue logistique pour HABP et VABP

Remerciements

Je remercie les Drs Brad Spellberg et David Gilbert pour leur revue critique des manuscrits, ainsi que Dr EJ Ellis-Grosse, Dr Helen Boucher et les participants à l’atelier, pour leurs commentaires constructifs Conflits d’intérêts potentiels GHT a récemment fourni des services consultatifs à Actelion, Advanced Life Sciences, Avera, Bausch & amp; Lomb, Calixa, Cempra, Cerexa, Cloris, Cubiste, Durata, Middlebrook, Nabriva, PTC, Rib X, Shire, Targanta, Tetraphase, Theravance, M, etWyeth / Pfizer et détient des actions dans Calixa et MpexFinancial soutien Talbot Advisors LLCSupplement parrainage L’article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé “Atelier sur les questions dans la conception des essais cliniques pour les médicaments antibactériens pour la pneumonie acquise en milieu hospitalier et la pneumonie associée au ventilateur”, parrainé par la Food and Drug Administration des États-Unis. Collège des médecins thoraciques, American Thoracic Society, et la Society of Critical Care Medicine, avec le soutien financier de la recherche pharmaceutique et des fabricants de l’Amérique, AstraZeneca Pharmaceuticals, et Forest Pharmaceuticals