Déficit en interleukine-récepteur β prédisposant à la coccidioïdomycose disséminée

La coccidioïdomycose est causée par les moisissures dimorphes thermiquement Coccidioides immitis et Coccidioides posadasii, champignons endémiques des régions semi-arides du sud-ouest des États-Unis, du Mexique et de certaines parties de l’Amérique du Sud La maladie symptomatique survient seulement chez environ un tiers des individus exposés, se manifestant principalement en tant que processus pulmonaire On estime que la maladie disséminée survient chez <% des individus symptomatiques et <% de toutes les infections, mais les raisons sont inconnues jusqu'ici. Individus d'ascendance philippine, afro-américaine ou hispanique; les femmes au troisième trimestre de la grossesse; les patients présentant une infection à VIH par le virus de l'immunodéficience humaine avancée; Les derniers groupes à risque impliquent une immunité à médiation cellulaire dans la lutte contre les espèces de Coccidioides, et les associations ethniques suggèrent des contributions génétiques significatives à la susceptibilité à la coccidioïdomycose. Nous avons récemment décrit un jeune homme atteint de coccidioïdomycose progressive et chronique. infection à Mycobacterium kansasii disséminée ayant une mutation del dans IFNGR, entraînant une déficience partielle dominante du récepteur IFN-γ de l'interféron Nous rapportons des patients apparentés avec une coccidioïdomycose disséminée avec une nouvelle mutation faux-sens dans la sous-unité β du IL-ILRB interleukine CY Cela confirme l'importance de la voie IL- / IL- / IFN-γ dans le contrôle de cette infection fongique

PATIENT

Cette femme âgée de 16 ans présentait en février un antécédent d’inconfort rétrosternal, de dysphagie et d’odynophagie, en plus d’une histoire de fièvres subjectives et de frissons. La TDM révélait une lymphadénopathie médiastinale et supraclaviculaire droite vaginal. Les résultats sérologiques Coccidioides IgM et IgG étaient positifs Elle a été traitée avec du fluconazole pendant des mois et a ensuite été perdue de vue. Elle a présenté à nouveau en octobre un antécédent de fièvre, de frissons, de toux non productive et de douleurs musculaires diffuses. TDM démontrée adénopathie cervicale, supraclaviculaire, hilaire, zones médiastinales, rétropéritonéales et abdominales supérieures La biopsie du ganglion lymphatique cervical a montré des granulomes non nécrosants avec des sphérules coccidioïdes abondantes. Figure A Elle a été traitée avec du fluconazole pendant ~ ans, avec résolution et sans récidive

Figure Vue largeDownload slideA, sphérules abondantes des espèces Coccidioides dans le ganglion lymphatique B, cellules T normales activées montrant une surface cellulaire robuste d’ILRβ C, histogrammes décalés montrant une phosphorylation STAT progressive en réponse à un contrôle d’isotype IL ajouté [bas],,, et [ top] ng / mL, respectivement D, les lymphocytes T activés du patient ont échoué à exprimer IL-Rβ sur la surface cellulaire E, la phosphorylation de STAT est absente dans les lymphocytes du patient aux mêmes doses IL utilisées dans CFigure View largeDownload slideA, Coccidioides abondants sphérules d’espèces dans le ganglion lymphatique B, lymphocytes T normaux activés montrant un affichage robuste de la surface cellulaire d’ILRβ C, histogrammes décalés montrant une phosphorylation STAT progressive en réponse au témoin isotype IL ajouté [bas],,, et [haut] ng / mL, respectivement D, les lymphocytes T activés du patient n’ont pas réussi à exprimer l’IL-Rβ sur la surface cellulaire E, la phosphorylation de STAT est absente dans les lymphocytes du patient aux mêmes doses IL utilisées dans la famille o Sa maladie est importante pour une maladie fébrile à l’âge adulte qui s’est développée au Moyen-Orient et qui était associée à une lymphadénopathie cervicale qui a augmenté progressivement au cours d’une période de deux mois. Biopsie du ganglion lymphatique et sang répété les cultures ont donné Salmonella sérogroupe D Il n’y avait pas d’autre foyer d’infection, par exemple, l’ostéomyélite par imagerie. Cure a finalement été obtenue après des semaines d’antibiothérapie intraveineuse.

PATIENT

Le jeune frère du patient est né à Phoenix, en Arizona. À l’âge de trois ans, il a été hospitalisé pour fièvre et toux et a reçu un diagnostic de pneumonie coccidioïde aiguë «fièvre de vallée». Il s’est amélioré avec le fluconazole mais a été perdu de vue. À des années d’âge et ne recevant plus de fluconazole, il a développé une lymphadénopathie sus-claviculaire droite et une lésion nasale; Des sphérules ont été observées à la biopsie. Le fluconazole a été administré jusqu’à l’âge de deux ans. Deux mois après l’arrêt, il a développé une douleur au genou droit et une perte de poids sans fièvre ni sueurs nocturnes. Une lésion du tibia proximal droit présentait une ostéomyélite granulomateuse avec sphérules; cultures Coccidioides espèces Itraconazole conduit à l’amélioration Il n’a pas d’autres antécédents d’infection Les deux patients ont été testés négatifs pour le VIH à plusieurs reprises; démontré aucune anomalie quantitative dans les monocytes CD du sang périphérique, les cellules T CD et les sous-ensembles, les cellules B CD et les cellules NK CD tueuses naturelles; En raison de la salmonellose extra-intestinale et de la coccidioïdomycose extrathoracique subséquente chez le patient, une déficience immunologique impliquant IL- a été poursuivie. Les PBMC des cellules mononucléées du sang périphérique ont démontré une production significativement réduite d’IFN-γ après stimulation par la phytohémagglutinine PHA et une hypogammaglobulinémie. échec d’augmentation de la production en réponse à la PHA avec IL-, suggérant un défaut impliquant le séquençage du récepteur IL- de ILRB confirmé homozygote G & gt; Une transition, entraînant une substitution cystéine à tyrosine à la position d’acide aminé CY Une mutation pathologique distincte à cette même position d’acide aminé CS entraînant une salmonellose mais une susceptibilité variable à Mycobacterium bovis-bacilli Calmette Guérin a déjà été rapportée Virus Epstein-Barr transformé Les lymphocytes B et les lymphocytes T activés avec PHA et IL- provenant du patient manquent d’ILRß sur la surface cellulaire en utilisant des anticorps disponibles dans le commerce BD Pharmingen, clone E; R & D, clone Figure B, même si la protéine était détectable par coloration intracellulaire avec utilisation de données E non représentées Malgré la présence d’ILRβ intracellulaire, les cellules du patient ne répondaient pas aux doses croissantes d’IL-, comme démontré par l’absence de phosphorylation. du transducteur de signal et activateur de la transcription, confirmant une déficience fonctionnelle complète du récepteur IL-Figure C, et les cellules EBuccales du patient ont démontré la même mutation homozygote que chez le patient, et les deux parents non affectés étaient hétérozygotes.

DISCUSSION

Plus précisément, les PBMC provenant de donneurs non immunisés atteints de coccidioïdomycose disséminée ont produit significativement moins d’IFN-γ que celles provenant de donneurs immunitaires en bonne santé. En outre, bien que la production d’IFN-γ ait été moindre chez les patients immunodéprimés. Les PBMC provenant de donneurs immuns pourraient être considérablement augmentées par IL-, aucune augmentation n’a été observée chez les patients atteints de coccidioïdomycose disséminée, et cette hyporéactivité aux patients non immunisés IL- chez des patients non immunisés a été associée à une activation altérée de STAT Ces études établissent sans ambiguïté IFN-γ comme médiateurs clés de l’immunité cellulaire contre les espèces de Coccidioides, et les cas que nous rapportons prouvent que des mutations dans l’axe IL- / IL- / IFN-γ peuvent conférer une susceptibilité à la coccidioïdomycose disséminée. Il sera intéressant de déterminer si les polymorphismes les gènes de cet axe peuvent expliquer la vulnérabilité ethnocentrique décrite dans e études épidémiologiquesLes espèces de Coccidioides partagent la propriété essentielle du dimorphisme thermique avec seulement quelques autres champignons pathogènes humains, à savoir Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Blastomyces dermatitidis, Penicillium marneffei et Sporothrix schenkii. Malgré des différences de phylogénie, de biologie et presque certainement de pathogènes. les profils moléculaires associés, les réponses immunologiques humaines convergeant sur l’axe IL- / IL- / IFN-γ semblent fondamentalement nécessaires pour la protection contre certains de ces moisissures dimorphes, car des mutations de cette voie ont également été identifiées dans les cas d’histoplasmose disséminée et de paracoccidioïdomycose Des cas de coccidioïdomycose disséminée et d’histoplasmose ont été décrits chez des patients présentant un syndrome hyper-IgE autosomique dominant dû à des mutations de STAT. Bien que le mécanisme conférant la susceptibilité reste indéfini, STAT est critique pour la signalisation IL, et IL- peut être pertinent pour l’induction synergique de la production d’IFN-γ et d’IL- Collectivement, ces immunodéficiences génétiques illustrent l’importance de cet axe pour contrôler ces champignons dimorphes. En corollaire, les patients atteints d’une maladie réfractaire ou disséminée avec ces champignons dimorphes devraient être évalués pour des défauts fonctionnels dans ces voies. décrits ici sont distincts en raison de leurs présentations prédominantes avec des mycoses profondes Les défauts de l’axe IL- / IL- / IFN-γ ont été collectivement appelés susceptibilité mendélienne à la maladie mycobactérienne MSMD, basée sur les découvertes séminales que les individus hébergeant de telles mutations étaient sensibles Cependant, le phénotype de susceptibilité de ces maladies génétiques continue de s’étendre et inclut maintenant les champignons thermiquement dimorphes. Contrairement aux rapports précédents de MSMD, aucun des patients ici n’a développé une infection mycobactérienne parce que les mycobactéries non tuberculeuses sont considérées comme omniprésentes. ne sait pas si cette absence représente une régiona Variation ou effet de cette mutation prédisposant sélectivement aux moisissures La variabilité de la susceptibilité aux mycobactéries associée à des mutations de ILRβ a été bien décrite , vraisemblablement parce que l’IL est un peu redondant dans l’immunité protectrice contre les mycobactéries. est caractéristique de son défaut ILRβ Les études des immunodéficiences primaires ont défini des composants critiques de l’immunité humaine naturelle aux agents pathogènes Récemment, les caractéristiques de l’immunité humaine aux champignons ont été de plus en plus caractérisées Les défauts du système phagocyte nicotinamide adénine dinucléotide phosphate oxydase, qui causent la maladie granulomateuse chronique, prédisposent à l’infection par des espèces d’Aspergillus et d’autres hyalohyphomycètes nonimorphes, par exemple, espèces de Fusarium, espèces de Paecilomyces, et espèces de Penicillium Altération de l’axe IL- / IL-, observée en cas de déficit STAT et de polyendocrinopathie auto-immune-candidose-ectodermie dystrophique Candidose cocutanée Il ressort clairement de ce rapport et des rapports précédents que l’axe IL- / IL- / IFN-γ est critique pour le contrôle des champignons thermiquement dimorphes [,,] Ces immunodéficiences primaires démontrent que la survenue d’une maladie fongique grave est non aléatoires mais peuvent refléter un défaut immunitaire discret Ces troubles suggèrent les voies immunologiques qui peuvent être utiles pour comprendre la susceptibilité aux maladies fongiques invasives dans les populations à risque. Le contenu de cette publication ne reflète pas nécessairement les opinions ou les politiques du ministère de la Santé et de l’Homme. Les services, ni la mention de noms commerciaux, de produits commerciaux ou d’organisations n’impliquent l’approbation du gouvernement des États-Unis. Soutien financier Ce travail a été soutenu par l’Institut national du cancer, les National Instututes of Health NIH; HHSNE; Instituts de recherche en santé du Canada à DCV; et Division de la recherche intra-muros, Institut national des allergies et des maladies infectieuses, NIHPotentiel de conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits