Différences de sexe dans l’éruption de Nevirapine

La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse INNTI qui a le plus souvent un effet secondaire limitant le traitement. Des éruptions cutanées sévères ont été observées chez des patients traités par névirapine dans le cadre d’une étude de cohorte multicentrique rétrospective portant sur tous les patients. ont reçu de la névirapine pendant une période d’une année, des éruptions cutanées sévères ont été observées chez les femmes et chez les hommes. % intervalle de confiance [CI], -; P = Les femmes étaient plus susceptibles d’interrompre le traitement par la névirapine en raison d’une RR sporadique; % CI, -; P = Après ajustement de l’âge et du nombre de cellules CD initiales dans l’analyse multivariée, les femmes avaient un risque multiplié d’éruption cutanée sévère et étaient plus susceptibles d’interrompre le traitement par la névirapine Chez les femmes en âge de procréer pour lesquelles la contraception peut survenir, la névirapine reste l’INNTI La reconnaissance des différences sexuelles dans cet événement indésirable grave sera importante dans la prescription de la névirapine

La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse NNRTI qui s’est avéré être un composant efficace du traitement antirétroviral hautement actif HAART utilisé dans le traitement du type VIH En raison de sa longue demi-vie, la névirapine peut être administrée deux fois. En outre, il a une bonne pénétration dans le SNC, ce qui en fait une option intéressante pour les patients atteints de la maladie du SNC associée au VIH En général, la névirapine a un profil d’innocuité favorable, Les effets indésirables limitant le traitement les plus fréquents ont été les éruptions cutanées. Des études cliniques précoces ont rapporté que l’incidence des éruptions cutanées atteignait jusqu’à% -% lorsque les effets indésirables graves étaient les suivants: fièvre, ulcères buccaux et élévation des transaminases hépatiques. les patients ont reçu la dose maximale de névirapine dès le début du traitement. Par la suite, il a été démontré que l’augmentation de la dose de mg tous les jours pendant des semaines, puis de mg tous les jours, réduit efficacement l’incidence des éruptions cutanées. Les patients prenant un traitement par la névirapine Les données globales des patients ayant participé aux essais cliniques sur la névirapine ont révélé un taux d’éruption cutanée de En général,% des patients de ces études ont dû arrêter le médicament à cause des éruptions cutanées. Le syndrome de Johnson, alors que les taux d’éruptions cutanées graves spécifiques au sexe n’ont pas été abordés Dans notre expérience clinique avec la névirapine, nous avons noté des effets secondaires plus fréquents et graves chez les femmes qui ont été traitées avec ce médicament. si les femmes sont plus susceptibles de développer une éruption cutanée sévère que les hommes qui prennent de la névirapine et de déterminer les facteurs de risque qui peuvent conduire au développement d’effets secondaires graves

Méthodes

chirurgie de réattribution sexuelle À chaque site d’étude, la dose de névirapine a été systématiquement prescrite pendant la période d’étude définie. Collecte des données Tous les sites ont utilisé un formulaire d’extraction standardisé Données démographiques, paramètres immunologiques et traitements médicaux concomitants ont été enregistrés. Les données extraites ont été saisies dans une base de données à l’aide du logiciel Epi Info, version USD Définitions de l’étude Le principal critère d’intérêt était la survenue d’éruptions cutanées sévères dans les premiers jours suivant le début du traitement. Toutes les éruptions cutanées survenant au cours des premiers jours ont été attribués à la névirapine. Le schéma de classification selon le tableau du Manuel de gestion du protocole du AIDS Clinical Trial Group pour le classement de la gravité des éruptions cutanées a été utilisé; ce schéma est le suivant: grade, érythème avec ou sans prurit; grade, éruption cutanée érythémateuse maculeuse ou maculopapulaire érythémateuse diffuse ou desquamation sèche avec ou sans prurit ou lésions cibles typiques sans cloques, vésicules ou ulcérations dans les lésions; grade, des présentations cliniques suivantes: urticaire; éruption cutanée érythémateuse érythémateuse maculaire ou maculopapulaire ou desquamation humide avec ou sans prurit ainsi que l’un des résultats constitutionnels possiblement liés au médicament, soit une augmentation par rapport à l’alanine aminotransférase ou à l’aspartate aminotransférase, mais au moins une augmentation au-dessus de la limite supérieure de l’aspartate élévation de l’aminotransférase ou de l’alanine aminotransférase; fièvre avec une température> ° C; cloques, vésiculation, ou les deux éruptions cutanées; ou tout site de lésions de la muqueuse considéré comme lié au médicament étudié sans autre étiologie, comme l’herpès simplex ou l’ulcère aphteux; angioedème; la dermatite exfoliative définie comme un érythème sévère généralisé et une desquamation sèche de la peau et une lymphadénopathie superficielle généralisée, avec d’autres découvertes constitutionnelles pouvant être liées au médicament étudié, comme la fièvre ou la perte de poids; ou des éruptions cutanées diffuses et des réactions ressemblant à une maladie sérique définies comme un complexe de symptômes cliniques se manifestant par de la fièvre, une lymphadénopathie, une myalgie de l’œdème, une arthralgie ou une combinaison; et grade, éruptions cutanées diffuses débutant généralement sur le visage, le tronc ou le dos, souvent accompagnées de symptômes prodromiques et de l’un des symptômes suivants: bulles cutanées, parfois confluentes avec un détachement de peau étendu; signe de Nikolsky; syndrome de Stevens-Johnson; érythème polymorphe majeur; nécrolyse épidermique toxique, ou des sites anatomiquement distincts d’érosion muqueuse ou d’ulcération non due à une autre cause, par exemple, herpès simplex éruption cutanée sévère a été définie comme grade et grade éruptions cutanées lorsque nous avons utilisé ce schéma de classification biopsies cutanées ne sont pas nécessaires pour la catégorisation des éruptions cutanées L’arrêt secondaire du traitement par névirapine en raison d’une éruption cutanée a été défini comme une prophylaxie opportuniste contre l’infection chez les patients atteints de pneumonie à Pneumocystis carinii ou Mycobacterium avium. Les femmes recevant la médroxyprogestérone Depo-Provera recevaient des hormones contraceptives. lévonorgestrel Norplant, contraceptifs oraux Analyse statistique Les analyses statistiques ont été effectuées avec Stata, version Stata La signification statistique pour les analyses bivariées initiales a été évaluée par le test exact de Fisher pour les variables catégoriques et l’échantillon t-test pour les variables continues Nous avons calculé les incidences cumulatives et les RR Quatre-vingt-quinze pour cent des IC pour les incidences cumulatives et les RR ont été calculés avec des méthodes exactes Notre taille d’échantillon cible était basée sur la capacité de détecter un RR avec des incidences cumulées estimées d’éruption cutanée sévère chez les femmes et% chez les hommes avec α = Les variables liées à ces résultats ont ensuite été évaluées pour une association significative au sexe avec P ⩽ comme niveau α dans ces analyses. évalué dans ces analyses inclus l’âge, la race, le nombre de cellules CD nadir historique, nombre de cellules CD au début du traitement, charge virale du VIH au début du traitement, usage du tabac, consommation d’alcool, injection de drogues, utilisation de médicaments antirétroviraux individuels, utilisation de médicaments individuels pour la prophylaxie contre les infections opportunistes et utilisation de médicaments supplémentaires Nous avons effectué des analyses multivariées contrôlant les variables potentiellement confondantes identifiées avec un modèle linéaire généralisé binomial family, log link function Ce modèle fournit une estimation directe de l’incidence cumulée du risque et RR Les analyses ont été répétées avec régression logistique, avec des Résultats Etant donné la surestimation du RR par l’OR obtenue avec régression logistique, seul le modèle de risque multiplicatif est présenté

Résultats

Caractéristiques de la population étudiée Parmi les sites,% de patients étaient éligibles à l’étude. Un total de patients répondait aux critères d’exclusion et a été exclu: névirapine prescrite dans un autre établissement patients, dossiers manquants, aucun suivi après traitement par névirapine, prise de névirapine & lt; La population d’étude finale incluait les femmes% et les hommes% Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans les taux d’éruptions cutanées entre les sites Plusieurs différences entre les sexes ont été notées Tableau Les femmes étaient plus jeunes et plus d’entre eux étaient afro-américains Une plus grande proportion de femmes avaient un nombre élevé de cellules CD au début du traitement, et un nombre plus élevé de cellules CD nadir Une plus grande proportion d’hommes fumaient du tabac Des différences ont été notées dans l’utilisation concomitante d’autres antirétroviraux. les hommes avaient pris du ritonavir% vs%, P =, saquinavir% vs%, P =, stavudine% vs%, P =, didanosine% vs%, P = et indinavir% vs%, P = dans les semaines suivant l’instauration de la névirapine

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques de la population étudiée de patients infectés par le VIH et regroupés par sexeTable Voir grandTélécharger slideCaractéristiques de la population étudiée de patients infectés par le VIH et regroupés par sexeRelationship of sex and rash L’incidence cumulative globale des éruptions cutanées sévères pendant les premiers jours de traitement par la névirapine était %% IC, – Chez les femmes, le risque d’éruption cutanée sévère était de%, comparé à% chez les hommes pendant les premiers jours de traitement RR; % CI, -; P = Les femmes étaient également plus susceptibles d’arrêter le traitement par la névirapine en raison d’une éruption cutanée:% IC%, – arrêt du traitement, par rapport à% IC%, – des hommes RR,; % CI, -; P ⩽ La différence entre les hommes et les femmes était moins frappante lorsqu’une éruption cutanée dans les premiers jours de la thérapie était considérée comme un résultat Un total de% de femmes développait une éruption cutanée, comparé à% d’hommes P = Tous les patients avec un syndrome de Stevens-Johnson Les éruptions cutanées avaient tendance à être plus sévères chez les femmes lorsque nous les évaluions à l’aide de l’échelle de gravité de l’éruption ACTG. Il n’y avait pas de différence significative dans le délai de développement d’une éruption cutanée.

Tableau View largeTélécharger slideApparente éruption associée à la névirapine par sexe chez les patients infectés par le VIHTable View largeTélécharger slideRapparente éruption associée à la névirapine par sexe chez les patients infectés par le VIHRelation de facteurs démographiques et cliniques avec éruption cutanée Plusieurs facteurs en plus du sexe ont été associés au développement d’éruption cutanée sévère ou l’arrêt du traitement Dans les analyses bivariées, un nombre plus élevé de cellules CD au début du traitement et une numération plus élevée de cellules CD nadir étaient fortement associés à une éruption cutanée sévère et à l’arrêt du traitement Tableau âge & lt; L’utilisation de la prophylaxie pour les infections opportunistes était associée à une diminution du risque d’éruption cutanée sévère et à l’arrêt du traitement. Aucun cas d’infection sévère n’a été associé à l’éruption cutanée. Des cas d’éruption cutanée ont été observés chez tous les patients traités par prednisone ou chez les patients traités par diphenhydramine. L’utilisation de tout antihistaminique semblait également protectrice, mais n’a pas atteint de signification statistique Nous avons examiné la contribution des hormones contraceptives à la sévérité des éruptions cutanées. les hormones,% ont développé une éruption cutanée sévère par rapport au% des femmes ne recevant pas d’hormones contraceptives RR; % CI, -; P = Aucune relation n’a été observée entre l’arrêt du traitement par la névirapine et le tableau des hormones contraceptives

Table View largeTableau de téléchargementRatios de risque ajustés pour les éruptions cutanées sévères et l’arrêt du traitement par névirapineTable View largeDownload slideRatios de risque ajustés pour les éruptions cutanées sévères et l’arrêt du traitement par névirapineRelationship of sex and rash-multivariate analysis Après évaluation de la relation entre les variables et le sexe ⩽ années vs & gt; ans, nombre de cellules CD au début du traitement ⩽ cellules / mm vs & gt; cellules / mm, et nombre de cellules CD nadir ⩽ cellules / mm vs & gt; cellules / mm comme variables confondantes potentielles Le nombre de cellules CD au début du traitement et le nombre de cellules CD nadir étaient fortement corrélés; Ces variables ont été saisies dans des modèles multivariés distincts. L’utilisation de la prophylaxie opportuniste était associée à la fois aux éruptions cutanées et au sexe, mais elle était protectrice pour les éruptions cutanées. Elle n’était donc pas incluse dans la modélisation multivariée. l’initiation de la thérapie, le RR ajusté pour le développement éruption sévère comparant les femmes avec les hommes était% CI, -; P = Des résultats similaires ont été obtenus en ajustant l’âge et le nombre de cellules CD nadir RR; % CI, -; P = Pour l’arrêt du traitement par la névirapine, le RR pour le sexe était% CI, -; P =, en ajustant pour l’âge et le nombre de cellules CD à l’initiation Des résultats similaires ont été obtenus en ajustant pour l’âge et la cellule de compte de CD de nadir RR,; % CI, -; P = Des numérations cellulaires CD plus élevées ont été associées à un risque accru d’éruption cutanée sévère et à l’arrêt du traitement ayant une signification statistique proche. Pour les éruptions cutanées sévères, les personnes avec un nombre de cellules CD au début du traitement de & gt; cellules / mm étaient parfois le risque% CI, -; P = des personnes ayant un nombre de cellules CD de ⩽ cellules / mm, après ajustement pour l’âge et le sexe Il n’y avait pas de différence entre le sexe et le début de l’éruption cutanée Pour l’arrêt du traitement, le RR ajusté pour les numérations CD au début du traitement était% IC , -; P = Des résultats similaires ont été observés pour le nombre de cellules CD nadir

Figure Vue largeTélécharger une diapositive Comparaison du délai d’apparition des éruptions cutanées chez les hommes et les femmes infectés par le virus de l’immunodéficience humaine prenant de la névirapineFigure Voir grandTélécharger une diapositiveComparaison du délai d’éruption chez les hommes et les femmes infectés par le virus de l’immunodéficience humaine

Discussion

L’analyse de nos données indique que les éruptions cutanées sévères sont significativement plus fréquentes chez les femmes recevant un traitement par névirapine. Bien que le mécanisme de l’éruption nevirapine reste incertain, cet effet indésirable a été noté depuis le début des essais cliniques avec ce médicament. Il serait utile, par conséquent, de connaître les facteurs de risque, le cas échéant, qui peuvent prédire quels patients sont les plus à risque de développer de la névirapine sévère. éruptions cutanées Bien que des études aient démontré que les éruptions cutanées nevirapine ne sont pas bien corrélées aux concentrations plasmatiques de névirapine , seule une autre étude a tenté d’analyser les facteurs de risque pouvant expliquer le développement de l’éruption névirapine. ; cellules / mm et l’utilisation concomitante de fluconazole comme facteurs de risque potentiel de développement d’une éruption cutanée, alors qu’aucune corrélation entre les éruptions cutanées et l’utilisation de triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZ ou amoxicilline-clavulanate n’a été identifiée, comme cela avait été précédemment suspecté. Cependant, cette étude présentait des limites, car la population de l’étude était majoritairement composée de% de blancs et de% de mâles et ne comportait que des analyses bivariées. Dans notre cohorte, des éruptions cutanées Notre étude a également des limites reconnues communes aux conceptions rétrospectives, la principale étant le potentiel de biais dans le classement des éruptions cutanées chez les patients non inscrits aux essais ACTU. Bien que cela soit possible, nous pensons que cela est peu probable. , compte tenu des critères ACTG rigoureux utilisés pour le classement de cet événement cutané indésirable Avant l’approbation par la FDA en juin, virapine a été évaluée dans des études cliniques publiées [-,,,,] Dans ces études,% des patients ont développé une éruption cutanée pendant la névirapine, chez qui l’éruption était suffisamment sévère pour justifier l’arrêt du traitement. Les données étaient disponibles pour les hommes et les femmes. distinction dans les épisodes éruptifs selon le sexe Depuis l’approbation de la FDA, des cas de syndrome de Stevens-Johnson associé à la névirapine et de décès associés ont été rapportés Il a récemment été suggéré dans une étude non contrôlée que la névirapine Dans la cohorte que nous avons étudiée, il y avait des patients qui recevaient des glucocorticoïdes au moment de l’instauration de la névirapine, chez qui les deux hommes ont développé une éruption cutanée. La disparité sexuelle pour les réactions cutanéo-muqueuses à la névirapine n’est pas évidente. sans précédent, et plusieurs études antérieures ont également identifié des différences entre les sexes dans les réactions cutanées aux médicaments The Boston Collab Dans le cadre du Programme de surveillance des médicaments oraux, les exanthèmes, l’urticaire et le prurit généralisé des médicaments morbilliformes ont été signalés chez près de 100% des patients hospitalisés, le taux global étant supérieur à celui des hommes. dix ans plus tard, le taux global de réactions cutanées était de nouveau légèrement supérieur à%, l’incidence chez les femmes étant plus élevée que chez les hommes Des études supplémentaires ont montré que les femmes étaient plus susceptibles de développer des réactions cutanées. , y compris TMP-SMZ , ampicilline , pyriméthamine-sulfadoxine Fansidar , et warfarine Les résultats de notre étude doivent être interprétés avec prudence en raison du petit nombre de personnes qui souffrent d’éruptions cutanées sévères. les hommes et les femmes étaient substantiels, nous ne pouvons pas être certains que cette différence n’a pas été expliquée par d’autres facteurs. Dans nos analyses multivariées, nous n’avons pu contrôler que d’autres facteurs. facteurs: âge et nombre de cellules CD, exprimées en variables dichotomiques En outre, il était difficile de déterminer avec certitude si l’utilisation concomitante d’autres médicaments aurait pu contribuer aux différences observées Pourquoi les femmes semblent avoir une propension plus élevée aux réactions cutanées à la névirapine et à d’autres Les taux de réaction aux médicaments indésirables ne peuvent être extrapolés entre les sexes Une représentation adéquate du sexe est nécessaire pour évaluer les médicaments connus pour avoir un effet secondaire sur les éruptions cutanées. Aux États-Unis , il sera toujours important de recruter un nombre suffisant d’essais cliniques de nouveaux médicaments afin de mieux caractériser les différences d’efficacité clinique, les événements indésirables et les interventions plausibles