Efficacité cysticide du traitement combiné avec le praziquantel et l’albendazole pour la cysticercose parenchymateuse cérébrale

Contexte L’efficacité du traitement antiparasitaire actuel de la cysticercose cérébrale avec l’albendazole ABZ ou le praziquantel PZQ est sous-optimale Une étude récente a démontré que l’association de ces deux médicaments antiparasitaires améliore l’efficacité antiparasitaire Nous présentons ici les données d’efficacité parasiticide obtenues lors d’une étude pharmacocinétique de phase II précédente fatigue. comparé ABZ plus PZQ avec ABZ aloneMethods L’étude était une évaluation de phase II randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de la pharmacocinétique de ABZ 15 mg / k / j, pendant 10 jours et PZQ 50 mg / k / j, pendant 10 La randomisation a été stratifiée par un antiépileptique. Les patients ont reçu les évaluations de laboratoire de sécurité aux jours 4, 7 et 11, ainsi que la résonance magnétique MR. Les patients ont reçu les médicaments concomitants habituels, y compris un antiépileptique phénytoïne ou carbamazépine, dexaméthasone et ranitidine. imagerie à 6 mois pour évaluer l’efficacité parasiticideRésultats Trente-deux patients ont été inclus, 16 dans chaque bras Tous ont terminé le traitement antiparasitaire et ont subi une IRM cérébrale de suivi L’efficacité cysticide était remarquablement plus élevée dans le groupe ABZ-plus-PZQ combiné que dans la proportion de kystes ABZ-seul groupe résolu , 78 sur 82 [95%] vs 23 sur 77 [30%] [risque relatif {RR}, 318; Intervalle de confiance à 95% {CI}, 208-488; P & lt; 001]; patients avec une clairance complète des kystes, 12 sur 16 [75%] vs 4 sur 16 [25%] [RR, 300; IC à 95%, 123-734; P = 005] Conclusions La combinaison de ABZ plus PZQ est plus efficace dans la destruction des kystes de la cysticercose du cerveau viables que ABZ seulClinical Trials Registration NCT00441285

albendazole, praziquantel, neurocysticercose, Taenia solium, PérouLes larves kystiques du ténia du porc Taenia solium affectent fréquemment le cerveau humain causant des symptômes neurologiques, en particulier des crises tardives et l’épilepsie [1] Cette condition, neurocysticercose NCC, est une cause majeure de crises dans le monde entier. [2] Actuellement, la plupart des experts conviennent que le traitement antiparasitaire des kystes cérébraux viables en plus d’un traitement symptomatique avec des analgésiques, des antiépileptiques et des anti-inflammatoires, tels que les stéroïdes, est indiqué pour réduire la probabilité d’épisodes de crises supplémentaires. minimiser les risques de progression de la maladie [3-6] Le traitement antiparasitaire spécifique utilise soit du praziquantel PZQ, 50 mg / k / j pendant 15 jours, soit de l’albendazole ABZ, 15 mg / k / j pendant 8-30 jours [3, 4, 7 , 8] Cependant, l’efficacité parasiticide d’un cours initial de l’un ou l’autre agent diminue seulement le nombre de parasites viables d’environ 60% -70%, En outre, seulement 30% -40% de patients obtiennent le cl Après un premier traitement antiparasitaire [7, 8] ABZ et PZQ ont des mécanismes d’action différents [9, 10] Nous avons émis l’hypothèse que l’association ABZ et PZQ devrait aboutir à une efficacité parasiticide améliorée et donc une étude de phase II initiale de la pharmacocinétique Les données pharmacocinétiques ont montré une augmentation de 48% des taux sériques d’ABZ en association avec le PZQ [11] Sur la recommandation de l’étude DSMB, les données d’efficacité de cette étude préliminaire ont été maintenues en aveugle, et une phase III étude a été réalisée, y compris un bras supplémentaire avec une dose ABZ accrue, qui a démontré une efficacité accrue du traitement antiparasitaire combiné chez les patients présentant des kystes multiples [5] Nous présentons ici les données parasiticides d’efficacité de l’étude de phase II les résultats de l’essai de phase III publié

Méthodes

Étudier le design

En bref, il s’agissait d’une étude de pharmacocinétique de phase II, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, comparant le traitement ABZ avec et sans PZQ chez des patients avec CCN. , donnés avec tous les autres médicaments concomitants habituels Les patients ont été inscrits à un hôpital neurologique Unité de cysticercose, Instituto Nacional de Ciencias Neurologicas, Lima, Pérou, d’août 2007 à juin 2008 L’étude a été enregistrée à ClinicalTrialsgov avec l’identifiant NCT00441285 Les sujets inclus étaient âgés de 16-65 années et avait cysticercose parenchymateuse cérébrale avec ≤ 20 kystes viables et un diagnostic d’épilepsie secondaire à la CCN Autres critères d’inclusion étaient des résultats sérologiques positifs pour la cysticercose; volonté de terminer ≥ 2 semaines d’hospitalisation; contraception adéquate; les valeurs normales de laboratoire pour l’hématocrite, la numération des plaquettes et des globules blancs, et les taux de glucose, d’enzymes hépatiques et de créatinine; résultats négatifs au test cutané de la tuberculose ou, s’ils sont positifs, frottis négatifs pour la tuberculose; résultats négatifs des examens fécaux pour les œufs de Taenia ou les larves de Strongyloides; Les patients consentants ont fourni un historique complet et ont subi un examen physique, y compris l’examen du fond de l’œil, l’électroencéphalographie et la tomodensitométrie cérébrale et l’IRM par résonance magnétique [11] Critères d’exclusion inclus général généralisé des saisies; antécédents d’état de mal épileptique généralisé; kystes sous-arachnoïdiens dans la fente sylvienne ou dans les citernes basales, à l’exception des kystes de la fissure sylvienne entourés en grande partie de parenchyme cérébral; kystes intraventriculaires; des kystes dans le tronc cérébral; kystes> 25 cm de diamètre moyen; cysticercose oculaire non traitée; hypertension intracrânienne symptomatique persistante ou progressive ou hypertension intracrânienne définie radiologiquement; traitement par ABZ ou PZQ au cours des 2 dernières années sauf chez les patients recevant ≤ 1200 mg d’ABZ avec une évaluation supplémentaire démontrant la viabilité continue des kystes; tuberculose pulmonaire ou symptômes compatibles avec la fièvre tuberculeuse avec sueurs ou fièvre avec toux non expliquée autrement; hépatite active; maladie systémique connue; condition instable; hypersensibilité à ABZ ou PZQ; traitement concomitant avec de la cimétidine ou de la théophylline; abus chronique d’alcool ou de drogue; et l’incapacité ou la réticence à subir une tomodensitométrie ou IRM de suivi ou à donner un consentement éclairé écrit. La randomisation a été faite en blocs de taille 4 et 6 et stratifiée par antiépileptique carbamazépine ou phénytoïne. Les médicaments d’étude ont été placés dans des enveloppes scellées et étiquetées PZQ ou un placebo contenant du PZQ dans 16 cas et un placebo dans les 16 autres, et un pour le médicament actif contenant ABZ pour tous les patients. Les schémas d’intervention utilisaient PZQ à 50 mg / k / j, jusqu’à 3600 mg / j, comme additif à ABZ. La deuxième dose, le jour du traitement 10, n’a pas été incluse pour permettre l’échantillonnage pharmacocinétique à l’état d’équilibre pendant la journée plutôt que la nuit. Le groupe de comparaison a reçu la dose de 15 mg / jour, jusqu’à 800 mg / jour. même schéma standard ABZ et placebo PZQ Des médicaments ont été administrés à l’hôpital par un infirmier de l’étude. Des médicaments concomitants supplémentaires comprenaient des doses appropriées de phénytoïne ou de carbamazépine, dexaméthasone à raison de 01 mg / k / j, répartis en 2 doses matin et soir, et 300 mg / j de ranitidine Figure 1

Figure 1Voir grand DiapositiveTableau de l’étude démontrant l’allocation de groupe n = 16 par groupe, échantillonnage et périodes de suivi Abréviations: ABZ, albendazole; MR, résonance magnétique; PK, pharmacocinétique; PZQ, praziquantelFigure 1Voir grandDownload slideFlame de l’étude démontrant l’allocation de groupe n = 16 par groupe, échantillonnage et périodes de suivi Abréviations: ABZ, albendazole; MR, résonance magnétique; PK, pharmacocinétique; PZQ, praziquantel

Évaluation de l’efficacité

L’équipe de l’étude a identifié chaque kyste individuel dans l’étude de prétraitement par IRM et enregistré les caractéristiques en termes d’emplacement, d’apparence, de taille et de présence de signes périlésionnels d’inflammation. Une IRM de suivi a été réalisée 6 mois après le début du traitement. Une fois que l’équipe d’étude a été autorisée à visualiser les images MR de suivi par l’étude DSMB, ils ont déterminé si chaque kyste spécifique avait résolu ou non le problème. statisticien d’étude puis assemblé une base de données reliant les images RM et les bras de traitement et procédé à l’analyse

Définitions de travail

Kyste viable

Un kyste viable a été défini comme vivant et capable de se développer en un ténia adulte Sur la base d’études sur des porcs et des échantillons de pathologie humaine, un kyste était considéré viable si le liquide kystique était présent et apparaissait similaire au liquide céphalorachidien sur des images IR hypointenses en T1 et protocoles de récupération d’inversion à atténuation de fluide, hyperintense utilisant un protocole T2

Résolution complète des kystes

Absence de contenu liquide discernable pas de signal hyperintense dans le contenu du kyste en utilisant le protocole T2 a été utilisé comme un critère très conservateur pour définir la résolution de kyste

Analyses statistiques

Les différences dans les proportions entre les groupes ont été évaluées en utilisant des tests exacts de Fisher ou de Fisher. Les tests de Student ou de Mann-Whitney ont montré des différences dans les variables continues. L’efficacité parasitaire était exprimée à la fois par la proportion de kystes résolus et par la les proportions de kystes résolus utilisaient un modèle linéaire généralisé avec des estimations robustes des erreurs-types pour tenir compte de la corrélation entre les kystes chez un même patient

Protection du sujet humain

Le protocole d’étude et les consentements éclairés ont été révisés et approuvés par le principal comité d’examen institutionnel de l’Universidad Peruana Cayetano Heredia à Lima, Pérou Code d’examen institutionnel 51070, FWA 00002541 Un DSMB établi avant le début de l’étude a révisé le protocole et supervisé toute l’étude

RÉSULTATS

Sujets d’étude

L’étude a inclus 21 hommes et 11 femmes, avec un âge moyen de 284 ans écart type, 103 ans Il n’y avait aucune différence entre les groupes de traitement en âge, sexe, taille ou poids du patient [11]

Caractéristiques de l’infection à la ligne de base

Les patients avaient une moyenne de 50 kystes médians, 40; intervalle interquartile, 10-65 Nous avons observé aucune différence significative entre les groupes en termes de nombre total de kystes, 51 par patient dans le groupe combiné contre 48 dans le groupe ABZ; P = 59, patients avec 1 ou 2 kystes 7 de 16 vs 6 de 16, respectivement; P = 50, ou des kystes individuels avec un œdème péri-lésionnel 16 de 82 vs 25 de 77; P = 33

Efficacité parasiticide

La résolution des kystes était beaucoup plus élevée dans le groupe combiné que dans le groupe ABZ seul 78 de 82 [95%] vs 23 de 77 [30%], respectivement; risque relatif [RR], 318; Intervalle de confiance à 95% [IC], 208-488; P & lt; 001 L’effet parasiticide accru du traitement d’association était plus marqué chez les patients avec ≥ 3 kystes 99% [73 sur 74] vs 29% [20 sur 68], respectivement; RR, 335; IC à 95%, 211-534; P & lt; 001 que chez ceux ayant 1 ou 2 kystes 63% [5 sur 8] vs 33% [3 sur 9]; 187; 53-662; P = 33 De même, la proportion de patients ayant une clairance complète du kyste était également plus élevée dans le groupe combiné 12 de 16 [75%] vs 4 sur 16 [25%]; RR, 300; IC à 95%, 123-734; P = 005 Il y avait 9 patients dans lesquels tous les kystes sont restés viables, 3 dans le groupe de combinaison avec un seul kyste au départ et 6 dans le groupe ABZ 3 patients avec 2 kystes et 1 chacun avec 3, 6 et 10 kystes à la base Tableau 1

Tableau 1 Caractéristiques du groupe Baseline et efficacité cysticide de l’albendazole ABZ seul et de l’ABZ Plus Praziquantel dans la cysticercose parenchymateuse viable ABZ PZQ n = 16 ABZ Seul n = 16 P Valeur Caractéristique de base Nombre de kystes Total 82 77 … Moyenne SD 513 543 481 351 59 Plage 1 -18 1-12 … Patients avec 1-2 kystes, Non% 7 44a 6 38b 50 Kystes avec œdème périlésionnel, Non% 16 20 25 32 33 Efficacité du traitement Kystes résolus, Non% 78 95 23 30 & lt; 001 Patients avec kyste complet clairance, No% 12/16 75 4/16 25 005 Kystes résolus, Non% 1-2 Kystes sur la ligne de base 5/8 63 3/9 33 33 ≥3 Kystes sur la ligne de base 73/74 99 20/68 29 & lt; 001 Avec œdème périlésionnel 13/16 81 14/25 56 09 Sans œdème périlésionnel 65/66 98 9/52 17 & lt; 001 ABZ PZQ n = 16 ABZ Seul n = 16 P Valeur Caractéristique de base Nombre de kystes Total 82 77 … Moyenne SD 513 543 481 351 59 Plage 1-18 1-12 … Patients avec 1-2 kystes, Non% 7 44a 6 38b 50 Kystes avec œdème péri-lésionnel, Non% 16 20 25 32 33 Efficacité du traitement Kystes résolus, Non% 78 95 23 30 & lt; 001 Patients ayant une clairance complète des kystes, No% 12/16 75 4/16 25 005 Kystes résolus, No% 1-2 Kystes sur la ligne de base 5/8 63 3/9 33 33 ≥3 Kystes sur la ligne de base 73 / 74 99 20/68 29 & lt; 001 Avec œdème périlésionnel 13/16 81 14/25 56 09 Sans œdème périlésionnel 65/66 98 9/52 17 & lt; 001 Abréviations: ABZ, albendazole; PZQ, praziquantel; SD, déviation standard Huit kystes totalb Neuf kystes totalView LargeL’efficacité de la thérapie combinée était plus élevée dans les lésions sans inflammation 65 sur 66 [99%] vs 13 sur 16 [81%] chez les patients avec inflammation, alors que l’efficacité de ABZ seul était plus élevée. lésions avec inflammation, mises en évidence sous forme d’œdème périlésionnel 14 sur 25 kystes [56%] avec œdème périlésionnel résolu vs 9 sur 52 [18%] sans œdème Cette interaction était statistiquement significative P & lt; 001Il n’y avait aucune différence dans l’efficacité parasiticide par un médicament antiépileptique, soit global P = 99 ou après contrôle pour PZQ P = 97 L’efficacité de l’association ABZ plus PZQ était de 98% des kystes éliminés 39 sur 40 chez les patients prenant carbamazépine et 93% 39 sur 42 chez les patients prenant de la phénytoïne, alors que l’efficacité de l’ABZ seul était de 27% 10 sur 37 chez les patients sous carbamazépine et de 33% 13 sur 40 chez ceux sous phénytoïne

DISCUSSION

Malgré la petite taille de l’échantillon, l’efficacité de ces 32 patients a démontré une supériorité parasitique marquée et statistiquement significative de l’association ABZ + PZQ par rapport à l’ABZ et au placebo. L’étude n’a pas été conçue pour évaluer l’efficacité, et donc Une étude de phase III avec une taille d’échantillon appropriée a ensuite été réalisée et publiée [12] avant la publication de ce travail. Les conclusions des deux études sont remarquablement cohérentes. La mort des kystes NCC cérébraux après un traitement antiparasitaire ne se produit pas immédiatement mais résulte du système immunitaire de l’hôte attaquer, infiltrer et détruire le parasite macroscopique dans le parenchyme cérébral [2, 13] Il semble donc que les médicaments antiparasitaires endommagent les kystes, exposent les antigènes et altèrent les mécanismes d’évasion immunitaire, permettant au système immunitaire de détecter et d’attaquer le parasite ABZ. benzimidazole qui agit principalement par dégénérescence sélective du cytoplasme du parasite Elle se lie également à la division cellulaire perturbant la tubuline et affecte la prise de glucose entraînant la famine du parasite. Le PZQ est un dérivé de la pyrazinoisoquinoline qui provoque une contraction musculaire, une paralysie et des dommages tégumentaires. Autres effets du PZQ Les changements dans le métabolisme des glucides, la diminution des activités enzymatiques et les altérations des membranes de surface [10] Comme les mécanismes d’action de ces deux médicaments parasiticides sont radicalement différents, on peut s’attendre à ce qu’une combinaison augmente la probabilité d’exposition des antigènes à un La combinaison d’ABZ et de PZQ a été utilisée pour la co-helminthosporiose [14] dans la larva migrans [15], la clonorchiase [16] et l’hydatidose [17, 18] Dans les régions où la schistosomiase et les géohelminthes sont coendémiques, la combinaison est habituellement administré en une seule dose aux écoliers et aux autres En cas d’hydatidose, malgré l’absence d’essais contrôlés, l’association semble prévenir de nouvelles infections dues au déversement de contenu de kystes au moment de la chirurgie. Il n’y a que 4 rapports sur l’utilisation de la combinaison dans les CCN humains. al [19] a rapporté une efficacité cysticide accrue chez une série de 90 patients en Chine En 2009 Kaur et al [20] ont rapporté une augmentation statistiquement non significative de l’efficacité parasiticide chez 112 enfants indiens avec un seul cysticercus cérébral dégénératif. Les troisième et quatrième rapports sont les pharmacocinétiques rapport [11] et l’étude de phase III suivante [12] Les résultats de l’interaction pharmacocinétique entre ABZ et PZQ ont été publiés en 2011. L’étude de phase III chez 124 patients a montré une efficacité supérieure de l’association ABZ-plus-PZQ soit standard 15 mg / kg / j ou plus élevé 225 mg / kg / j [5] Les résultats d’efficacité de cette plus petite étude ont confirmé les résultats de l’essai de phase III, pro Il est intéressant de noter que la différence d’efficacité du traitement combiné était encore plus marquée chez les patients présentant des kystes multiples [5] L’efficacité cysticide de l’ABZ seul était similaire dans cette phase et dans la phase III. Ce résultat est inférieur aux rapports précédents et pourrait résulter des critères plus rigoureux et conservateurs utilisés pour les kystes de résolution kystique qui présentaient des changements dégénératifs évidents, mais dont les teneurs en liquide étaient classées comme non résolues, et le plafond de 800 mg / Comme indiqué par la Food and Drug Administration des États-Unis, les centres latino-américains appliquent couramment un plafond moins prudent pour 1200 mg / j d’ABZ. Nos résultats confirment que le traitement combiné a une efficacité parasiticide beaucoup plus élevée contre les cysticerques viables qu’en monothérapie. L’effet clinique à long terme de la destruction des cysticerques du cerveau viables avec des médicaments antiparasitaires, c’est-à-dire l’évolution de l’épilepsie est affectée par de nombreuses variables qui comprennent le nombre de kystes, leur emplacement dans les zones du cerveau qui sont plus ou moins cliniquement expressifs, qu’ils résolvent complètement ou laisser une cicatrice calcifiée, et probablement d’autres variables cliniques, comme la précédente Avec les saisies et le nombre et le type de crises précédentes En général, la probabilité d’épisodes de crises supplémentaires semble beaucoup plus élevée alors qu’un parasite est en train de mourir et le processus inflammatoire subséquent qui se poursuit pendant une longue période se réduit encore quelques années après. tous les parasites sont morts [3, 7, 21, 22] Le but de la thérapie est donc de détruire tous les parasites pour éviter de futurs foyers d’inflammation Combiner ABZ et PZQ, comme un traitement cysticide plus efficace, est un pas dans cette direction. Dans le traitement médical du parenchyme NCC comprend toujours une meilleure modulation de l’inflammation naturelle et induite par le traitement et de réduire la probabilité de calcifications résiduelles [23]

Remarques

Remerciements D’autres membres du Groupe de travail sur la cysticercose au Pérou comprennent Victor C W Tsang, PhD Coordination Board; Silvia Rodriguez, M. Sc., Manuel Martinez, MD, Manuel Alvarado, MD, Miguel Porras, MD, Victor Vargas, MD, Alfredo Ccjuno, MD Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas, Lima, Pérou; Manuela Verastegui, Ph.D., Mirko Zimic, Ph.D., Holger Mayta, Ph.D., Cristina Guerra, Ph.D., Yesenia Castillo, M.Sc., Yagahira Castro, M.Sc. Université Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Pérou; Maria T Lopez, DMV, Ph.D., Cesar M Gavidia, DMV, Ph.D. École de médecine vétérinaire, Université Nacional Mayor de San Marcos, Lima, Pérou; Luz M Moyano, MD, Viterbo Ayvar, Programme d’élimination de la cysticercose DVM, Tumbes, Pérou; Theodore E Nash, MD, Siddhartha Mahanty, MD, Ph.D. Institut national des allergies et des maladies infectieuses, National Institutes of Health [NIH], Bethesda, Maryland; John Noh, BS, Sukwan Handali, MD Centres pour le contrôle et la prévention des maladies, Atlanta, Géorgie; et Jon Friedland Imperial College, Londres, Royaume-UniDr Antonio Delgado-Escueta, Marco T Medina et Oscar Del Brutto ont fourni de précieux conseils méthodologiques et conceptuels. Nous sommes très reconnaissants à l’équipe de coordinateurs d’étude M Vera, A Chuquichanca, J Del Carpio et K Fernandez et à notre personnel de laboratoire qui ont traité tous les échantillons Y Castillo Commentaires et suggestions de l’étude Data and Safety Monitoring Board et les commanditaires ont grandement contribué à améliorer le protocole d’étude et de performance Un auteur de cet article était un employé du gouvernement américain quand l’étude a été menée Ce travail a été préparé dans le cadre de ses fonctions Titre 17 USC §105 prévoit que la protection du droit d’auteur sous ce titre n’est disponible pour aucun travail du gouvernement des États-Unis, et le titre 17 USC §101 définit un travail du gouvernement américain comme travail préparé par un militaire ou un employé du gouvernement des États-Unis dans le cadre de ses fonctions officiellesDisclaimer Les opinions exprimées dans cet article sont celles des auteurs seulement et ne reflètent pas nécessairement la politique officielle ou la position du ministère de la Marine, du ministère de la Défense ou du gouvernement américain. Soutien financier Cette étude a été financée par l’Institut national des maladies neurologiques et Stroke, NIH R01 054805, Fogarty International Center, formation NIH TW001140 pour la formation des membres de l’équipe d’étude et 2D43 TW00739 à AGL, et Wellcome Trust International Senior Research Fellowship en santé publique et médecine tropicale à HH GPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués