Efficacité et innocuité de ceftazidime-avibactam plus métronidazole versus méropénem dans le traitement de l’infection intra-abdominale compliquée: résultats d’un programme de phase 3 randomisé, contrôlé, à double insu

Contexte Lorsqu’il est associé à la ceftazidime, le nouvel inhibiteur de la β-lactamase non β-lactamase avibactam constitue une alternative au carbapénème contre les infections multirésistantes. L’efficacité et la tolérance du ceftazidime-avibactam et du métronidazole ont été comparées au méropénem chez 1066 hommes et femmes atteints de complications intra-abdominales compliquées. 2 études identiques, randomisées, en double aveugle de phase 3 NCT01499290 et NCT01500239Methods Le critère principal était la guérison clinique à la visite de 28 à 35 jours après la randomisation, évaluée par noninfériority de ceftazidime-avibactam plus métronidazole au méropénème dans le population en intention de traiter microbiologiquement modifiée en accord avec les directives de la Food and Drug Administration des États-Unis et les populations modifiées en intention de traiter et cliniquement évaluables. European Medicines Agency guidance La non-infériorité est considérée comme respectée si la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95% la différence entre les groupes était plus grande que le non préspécifié marge de marginalité de -125% Résultats Ceftazidime-avibactam plus métronidazole était non inférieur au méropénème dans toutes les populations d’analyse primaire Les taux de guérison cliniques avec ceftazidime-avibactam plus métronidazole et méropénem, ​​respectivement, étaient les suivants: population de mMITT, 816% et 851% entre les groupes différence, -35%; Intervalle de confiance à 95% -864 à 158; intention de traiter modifiée, 825% et 849% -24%; -690 à 210; et cliniquement évaluable, 917% et 925% -08%; -461 à 289 Le taux de guérison clinique du ceftazidime-avibactam associé au métronidazole pour les infections résistantes à la ceftazidime était comparable à celui de la population de méroptem mMITT, 830% et 859% respectivement, et similaire à l’efficacité du régime contre les infections sensibles à la ceftazidime. Le ceftazidime-avibactam et le métronidazole étaient non inférieurs au méropénem dans le traitement des infections intra-abdominales compliquées. L’efficacité était similaire contre les infections causées par des pathogènes sensibles à la ceftazidime et résistants à la ceftazidime. Le profil de tolérance de ceftazidime-avibactam associé au métronidazole était compatible avec précédemment observé avec la ceftazidime seule. Enregistrement des essais cliniques NCT01499290 et NCT01500239

ceftazidime-avibactam plus métronidazole, méropénème, phase 3, infection intra-abdominale compliquée, non infériorité Infection intra-abdominale compliquée cIAI résulte généralement d’une perforation ou d’une nécrose du tractus gastro-intestinal et de la libération de bactéries dans l’espace péritonéal et rétropéritonéal [1] ces infections ont développé une résistance aux antibiotiques standard, limitant ainsi les options thérapeutiques. En outre, l’évolution des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes est un problème croissant [2, 3]. Il existe donc un besoin urgent de thérapies épargnant les carbapénèmes [4, 5]. un nouvel inhibiteur de la β-lactamase non-β-lactame de première classe qui rétablit l’activité in vitro de la céphalosporine antipseudomonale à large spectre établie, la ceftazidime, contre Ambler classe A, classe C et une certaine β-lactamase de classe D Pathogènes productrices [6-9] Dans les essais de phase 2, le ceftazidime-avibactam était efficace et bien toléré chez les patients Sur la base de ces données, la ceftazidime-avibactam a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de cIAI en association avec le métronidazole et les infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite, chez les adultes. avec des options de traitement alternatives limitées ou inexistantes [12] Nous décrivons ici les résultats de 2 essais identiques de phase 3 combinés pour évaluer l’efficacité et la tolérance de ceftazidime-avibactam plus métronidazole versus méropénem chez des adultes hospitalisés avec CAIA

Méthodes

Conception de l’étude et participants

Les données de deux études mondiales identiques, prospectives, randomisées, multicentriques, doubles-factices, à double insu et comparatives NCT01499290 [RECLAIM 1] et NCT01500239 [RECLAIM 2] ont été combinées en une seule base de données inférentielles avec accord préalable de la FDA des États-Unis. Agence européenne des médicaments Les études ont été menées de mars 2012 à avril 2014 dans 136 centres dans 30 pays. Annexe complémentaireLes participants admissibles étaient des hommes et des femmes hospitalisés âgés de 18 à 90 ans 18-65 ans en Inde avec un diagnostic cIAI nécessitant une intervention chirurgicale ou un drainage percutané dans les 24 heures. heures avant ou après la randomisation Le diagnostic de cIAI a été défini conformément aux critères énoncés dans le tableau 1. Les principaux critères d’exclusion comprenaient le diagnostic de perforation intestinale traumatique gérée opérationnellement dans les 12 heures; perforation des ulcères gastroduodénaux gérée opérationnellement dans les 24 heures; les processus intra-abdominaux dans lesquels la cause primaire était peu susceptible d’être infectieuse; abcès de la paroi abdominale, obstruction intestinale ou intestin ischémique sans perforation; cholécystite simple ou cholécystite gangreneuse sans rupture; appendicite simple; cholangite suppurée aiguë; et une pancréatite nécrosante infectée ou un abcès pancréatique plus de détails à l’annexe supplémentaire

Tableau 1 Critères d’inclusion de l’infection intra-abdominale compliquée Critères d’inclusion Diagnostic Critères d’inclusion Diagnostic Insertion peropératoire ou postopératoire avec confirmation visuelle d’une infection intra-abdominale associée à une péritonite avec un diagnostic ≥1 des critères énumérés pendant l’intervention chirurgicale Cholécystite avec rupture gangreneuse ou perforation ou progression de l’infection au-delà du mur de la vésicule biliaire; maladie diverticulaire avec perforation ou abcès, perforation appendiculaire ou abcès périapendiceal; des perforations gastriques ou duodénales aiguës opérées le 24 h après la perforation; perforation intestinale traumatique opérée le <12 h après perforation; péritonite secondaire, à l'exclusion de la péritonite bactérienne spontanée associée à la cirrhose et à l'ascite chronique; abcès intra-abdominal, y compris du foie ou de la rate, à condition qu'il y ait extension au-delà de l'organe avec atteinte intrapéritonéale. Inscription préopératoire avec confirmation d'infection par intervention chirurgicale dans les 24 heures suivant l'entrée, lorsque les critères cliniques listés sont respectés. , défini par protocole comme laparotomie ouverte, drainage percutané d'un abcès, ou chirurgie laparoscopique; évidence d'indicateurs inflammatoires systémiques; Constatations physiques compatibles avec une infection intra-abdominale; résultats d'imagerie radiologique de soutien d'une infection intra-abdominale; prélèvements provenant de l'intervention chirurgicale mise en culture Durée d'inscription Diagnostic Critères d'inclusion Inscriptions peropératoires ou postopératoires avec confirmation visuelle d'une infection intra-abdominale associée à une péritonite avec diagnostic ≥1 des critères listés lors d'une intervention chirurgicale Cholécystite avec rupture gangreneuse ou perforation ou progression de l'infection au-delà du mur de la vésicule biliaire; maladie diverticulaire avec perforation ou abcès, perforation appendiculaire ou abcès périapendiceal; des perforations gastriques ou duodénales aiguës opérées le 24 h après la perforation; perforation intestinale traumatique opérée le <12 h après perforation; péritonite secondaire, à l'exclusion de la péritonite bactérienne spontanée associée à la cirrhose et à l'ascite chronique; abcès intra-abdominal, y compris du foie ou de la rate, à condition qu'il y ait extension au-delà de l'organe avec atteinte intrapéritonéale. Inscription préopératoire avec confirmation d'infection par intervention chirurgicale dans les 24 heures suivant l'entrée, lorsque les critères cliniques listés sont respectés. , défini par protocole comme laparotomie ouverte, drainage percutané d'un abcès, ou chirurgie laparoscopique; évidence d'indicateurs inflammatoires systémiques; Constatations physiques compatibles avec une infection intra-abdominale; résultats d'imagerie radiologique de soutien d'une infection intra-abdominale; L'étude a été réalisée conformément aux bonnes pratiques cliniques et à la Déclaration d'Helsinki. Tous les patients ou leurs représentants légaux ont fourni un consentement écrit éclairé avant le dépistage. Pour chaque centre participant, les protocoles, y compris tous les amendements et les les documents de consentement ont été approuvés par un comité d'éthique indépendant et / ou un comité d'examen institutionnel

Randomisation et masquage

Les patients ont été répartis au hasard 1: 1 selon un calendrier de randomisation centrale, en utilisant une taille de bloc de 4, pour recevoir soit du ceftazidime-avibactam 2000 mg de ceftazidime et 500 mg d’avibactam en perfusion intraveineuse de 2 heures toutes les 8 heures, suivi de métronidazole 500 mg sous la forme d’une perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 8 heures; ou méropénem 1000 mg en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 8 heures Un modèle double-muqueux a été utilisé, les patients recevant le placebo correspondant selon le cas. Tous les traitements de l’étude ont été administrés pendant 5-14 jours. clairance de la créatinine calculée [CrCl],> 30 à ≤50 mL / min a reçu une dose réduite de ceftazidime-avibactam 1000 mg de ceftazidime et 250 mg d’avibactam en perfusion intraveineuse de 2 heures toutes les 12 heures, ou méropénem 1000 mg, 30 Aucun traitement pour l’insuffisance rénale n’a été nécessaire pour le métronidazole. Après 5 jours complets de traitement intraveineux, le traitement pourrait être interrompu si les patients présentaient une amélioration clinique. Si des entérocoques ou Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline étaient suspectés ou isolés, ouvrir -label vancomycin, linezolid, ou daptomycin pourrait être ajouté à l’un ou l’autre régime, selon la discrétion de l’investigateur Traitement antifongique wa Les protocoles d’étude ont été conçus pour minimiser l’utilisation antérieure d’autres antibiotiques pouvant compliquer l’évaluation de l’effet du traitement. Voir Appendice supplémentaire Les patients recevant un traitement antibactérien systémique pendant les 72 heures précédant l’inscription n’ont été recrutés que s’ils avaient une nouvelle infection. ≤24 heures de traitement et ≤ 1 dose administrée en postopératoire ≤ 6 heures après la procédure, ou ont été considérées comme ayant échoué le traitement antérieur avec ≥72 heures de traitement inadéquat et nécessité d’une intervention chirurgicale. Les études ont été stratifiées selon la sévérité de la maladie sur l’évaluation de la physiologie aiguë et de la santé chronique APACHE II score ≤10 ou> 10 à ≤30, et par région Amérique du Nord et Europe de l’Ouest, Europe de l’Est et le reste du monde

Procédures

Des cultures ont été obtenues pour tous les patients, soit à partir d’échantillons sanguins prélevés au départ ou en peropératoire depuis le site d’infection intra-abdominale. Les tests de sensibilité contre les médicaments d’étude ont été réalisés par le laboratoire local et confirmés par le laboratoire central de référence. Stenotrophomonas spp et Acinetobacter spp n’étaient pas considérés comme pathogènes de référence éligibles. Les réponses cliniques ont été déterminées par les chercheurs lors des visites de fin de traitement, de test de guérison et de suivi tardif comme traitement, échec ou indéterminé. la guérison complète était définie comme une résolution complète ou une amélioration significative des signes et symptômes de l’infection induite par le traitement antibactérien, le drainage ou l’intervention chirurgicale. Les patients recevant un traitement antibactérien continu pour S aureus ou Enterococcus spp. résistants à la méthicilline définition de la guérison L’échec clinique a été défini comme l’un des il suit: décès lié à cIAI, infection abdominale persistante ou récidivante, infection de plaie post-opératoire nécessitant des antibiotiques supplémentaires, symptômes cIAI en cours nécessitant des antibiotiques supplémentaires, ou tout critère précédemment rencontré pour l’échecAquality of contrôle de la source, important pour déterminer le succès des résultats cliniques lors de la prise en charge cIAI [13], a été évalué par un comité d’examen chirurgical indépendant composé de 3 chirurgiens et d’un radiologiste interventionnel en insu du traitement étudié. Les patients dont le résultat a été évalué comme échec clinique par l’investigateur ont été revus par le comité d’examen chirurgical. Les patients dont le résultat a été évalué en tant que traitement clinique et qui ont subi une intervention supplémentaire ont également été revus afin de déterminer si leur résultat devait être reclassé comme indéterminé ou insuffisant. Résultats chez les patients atteints du TMMi en intention de traiter microbiologiquement modifié et intention modifiée traiter MITT les populations ont également été définies comme indéterminées si elles étaient perdues de vue ou si un décès est survenu dans lequel cIAI était non contributif

Point final principal

Le critère principal de la guérison clinique lors de la visite de 28 à 35 jours après la randomisation a été évalué par la non-infériorité de la ceftazidime-avibactam et du métronidazole au méropénème. Pour respecter les recommandations de différents organismes de réglementation, différentes populations d’analyse primaire ont été nécessaires: La population de mMITT, selon la demande de la FDA, constituait des patients qui répondaient aux critères cliniques de la maladie et dont le pathogène était ≥ 1 au départ, et le MITT et cliniquement évaluable au moment du test de guérison, comme demandé par le European Medicines. Agence, constituant les patients qui ont reçu le médicament d’étude et rencontré les critères de la maladie clinique MITT et ceux de la population MITT sans écarts de protocole affectant l’efficacité du médicament de l’étude cliniquement évaluable à la visite de test-de-guérison Les populations d’analyse sont entièrement décrites dans l’annexe supplémentaire

Points de fin secondaires

Les paramètres secondaires clés comprenaient la réponse clinique à la fin du traitement jusqu’à 24 heures après la dernière perfusion et le suivi tardif 42 à 49 jours après les visites de randomisation; réponse microbiologique à la fin du traitement, au test de guérison et aux visites de suivi tardif; et évaluation de l’efficacité de la ceftazidime-avibactam plus métronidazole ou méropénem contre les agents pathogènes résistants à la ceftazidime selon les catégories intermédiaires et résistantes au point de rupture définies par l’Institut de normalisation clinique et de laboratoire pour la ceftazidime, c.-à-d. concentration minimale inhibitrice Les données d’innocuité ont été évaluées à partir du moment du consentement jusqu’à et y compris les visites de suivi tardives dans la population de sécurité des patients randomisés ayant reçu ≥1 dose de médicament à l’étude. Progression de la maladie ou signes et symptômes de la maladie n’étaient pas déclarés comme événements indésirables, sauf s’ils étaient plus sévères ou plus fréquents que prévu pour l’état du patient

Analyses statistiques

Le critère principal de non-infériorité était considéré comme satisfait par le promoteur si la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95% CI pour la différence entre les groupes était supérieure à -125%, bien qu’il ait été reconnu que la FDA exigeait une limite inférieure. Les deux études combinées ont été dimensionnées pour fournir une puissance de 90% pour une marge de non-infériorité de 10% et donc de 95% pour une marge de non-infériorité de 125% en supposant un taux de guérison sous-jacent de 70%. 80% des patients randomisés ont été inclus dans la population du mITTM, ce qui a nécessité la randomisation de 553 patients par groupe de traitement. La taille de l’échantillon a été calculée en utilisant la version 7 du logiciel nQuery; Solutions statistiques utilisant la méthode de score de Newcombe-Wilson non corrigée [14] Des résumés descriptifs sont fournis, le cas échéant, pour les variables primaires et secondaires, avec différence inter-groupes et IC bilatéraux à 95% produits par la méthode non stratifiée Miettinen et Nurminen [15] Toutes les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant la version 91 ou supérieure du logiciel SAS; Institut SAS

RÉSULTATS

Disposition des patients et caractéristiques de base

Parmi les 1149 patients inclus, 1066 ont été randomisés. Parmi ceux-ci, 529 ont reçu ≥1 dose de ceftazidime-avibactam plus métronidazole et 529 ≥1 dose de méropénem. Dans l’ensemble, 113 patients ont arrêté le traitement, 56 dans le groupe ceftazidime-avibactam plus métronidazole et 57 dans le Tableau 2 Il n’y avait pas de différences cliniquement significatives dans les données démographiques initiales entre les groupes de traitement Tableau 2 La durée moyenne d’écart type du traitement avec les médicaments à l’étude était de 80 33 jours dans le groupe ceftazidime-avibactam plus métronidazole et 83 31 jours dans le groupe méropénem

Tableau 2 Caractéristiques de la ligne de base Patient cible modifié, paramètre% Patients, Non% a Ceftazidime-Avibactam Métronidazole n = 520 Meropenem n = 523 Âge, moyenne SD, y 498 175 503 183 Sexe Homme 326 627 332 635 Raceb Blanc 403 775 396 757 Noir ou Afro-Américain 5 10 2 04 Asiatique 78 150 89 170 Autre 27 52 30 57 Indice de masse corporelle, moyenne SD, kg / m2 263 51 262 50 APACHE II scorec ≤10 437 840 434 830> 10 à ≤30 78 150 80 153 30d 1 02 0 Diagnostic primaire Cholécystite 87 167 77 147 Déficience diverticulaire 35 67 52 99 Perforation appendiculaire ou abcès péri-appendiculaire 218 419 213 407 Perforations gastriques et duodénales aiguës 96 185 99 189 Perforations traumatiques 9 17 8 15 Péritonite secondaire 36 69 33 63 Intra Abcès abdominal 39 75 41 78 Abcès unique 32 62 35 67 Echec du traitement antérieur 29 56 31 59 Traitement antimicrobien systémique antérieur dans les 72 hb avant la randomisation 324 623 325 621 Durée ≤24 h 295 910 294 905 Durée> 24 à 72 h 5 15 4 12 Durée ≥72 h 24 74 27 83 Type d’infection Monomicrobien 209 402 205 392 Polymicrobien 208 400 209 400 Aucune étude admissible agent pathogène identifié 103 198 109 208 Bactériémie 22 42 14 27 CrCl, moyenne SD, mL / mine 1010 422 1024 409 État rénal Fonction rénale normale / insuffisance légère CrCl, 50 mL / min 476 915 478 914 Insuffisance modérée CrCl,> 30 à ≤ 50 ml / min 41 79 43 82 Missingf 3 06 2 04 Paramètre Patients, Non% a Ceftazidime-Avibactam Métronidazole n = 520 Meropenem n = 523 Âge, moyenne SD, y 498 175 503 183 Sexe Masculin 326 627 332 635 Raceb Blanc 403 775 396 757 Noir ou Afro-américain 5 10 2 04 Asiatique 78 150 89 170 Autre 27 52 30 57 Indice de masse corporelle, moyenne SD, kg / m2 263 51 262 50 APACHE II scorec ≤10 437 840 434 830> 10 à ≤30 78 150 80 153 30d 1 02 0 Diagnostic primaire Cholécystite 87 167 77 147 Déficience diverticulaire 35 67 52 99 Perforation appendiculaire ou abcès péri-appendiculaire 218 419 213 407 Perforations gastriques et duodénales aiguës 96 185 99 189 Perforations traumatiques 9 17 8 15 Péritonite secondaire 36 69 33 63 Intra Abcès abdominal 39 75 41 78 Abcès simple 32 62 35 67 Echec du traitement antérieur 29 56 31 59 Traitement antimicrobien systémique antérieur au cours des 72 heures précédant la randomisation 324 623 325 621 Durée ≤24 h 295 910 294 905 Durée → 24 à 72 h 5 15 4 12 Durée ≥72 h 24 74 27 83 Type d’infection Monomicrobien 209 402 205 392 Polymicrobien 208 400 209 400 Aucune étude qualificative pathogène identifiée 103 198 109 208 Bactériémie 22 42 14 27 CrCl, moyenne SD, mL / mine 1010 422 1024 409 Statut rénal Fonction rénale normale / insuffisance légère CrCl, 50 mL / min 476 915 478 914 Insuffisance modérée CrCl,> 30 à ≤50 mL / min 41 79 43 82 Missingf 3 06 2 04 Abréviations: APACHE, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique; CrCl, clairance de la créatinine; SD, écart typea Données non% sauf indication contraireb Race auto-déclarée et données manquantes chez 2 patients 04% dans le groupe ceftazidime-avibactam plus métronidazolec Le score APACHE II a été calculé par programmation en utilisant les données obtenues sur le site. pour 4 08% des patients du groupe ceftazidime-avibactam plus métronidazole et 9 17% du groupe méropénem Un patient avec un score APACHE II> 30 a été inscrit, en violation des critères d’inclusion / exclusion Les données étaient disponibles pour 518 patients du groupe Ceftazidime-avibactam plus groupe métronidazole et 522 du groupe méropénem Des données sur le statut rénal étaient manquantes chez 3 patients 06% dans le groupe ceftazidime-avibactam plus métronidazole et 2 04% dans le groupe méropénem Deux patients avaient une valeur initiale de CrCl de 31 ml / min , classé comme un statut rénal manquant; ces patients n’étaient pas inclus dans l’analyse du sous-groupe de l’état rénal.

Figure 1

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Circulation des patients Les raisons détaillées de l’exclusion de chaque population sont résumées dans le tableau supplémentaire 1 de l’appendice supplémentaire. Les patients qui ont arrêté l’étude incluent ceux qui ont arrêté le traitement avant de recevoir les 5 jours minimum de traitement pour une raison quelconque ou dont le traitement a été arrêté à tout moment. pour n’importe quelle raison avant que l’infection intra-abdominale compliquée ait été considérée résolue ou traitée, avec un antibiotique de base non nécessaire pour compléter le traitement. Abréviations: CE, cliniquement évaluable; MITT, intention de traiter modifiée; mMITT, microbiologiquement MITT

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Circulation des patients Les raisons détaillées de l’exclusion de chaque population sont résumées dans le tableau supplémentaire 1 de l’appendice supplémentaire. Les patients qui ont arrêté l’étude incluent ceux qui ont arrêté le traitement avant de recevoir les 5 jours minimum de traitement pour une raison quelconque ou dont le traitement a été arrêté à tout moment. pour n’importe quelle raison avant que l’infection intra-abdominale compliquée ait été considérée résolue ou traitée, avec un antibiotique de base non nécessaire pour compléter le traitement. Abréviations: CE, cliniquement évaluable; MITT, intention de traiter modifiée; mMITT, microbiologiquement MITT

Les pathogènes de base isolés du sang et le site intra-abdominal dans la population de mMITT n = 823 étaient typiques de ceux trouvés chez les patients avec cIAI et similaires entre les groupes de traitement Globalement, 111 patients 135% avaient un pathogène aérobie Gram négatif résistant à la ceftazidime -avibactam plus métronidazole, n = 47; Méropénem, ​​n = 64, dont la majorité étaient Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniae La CMI de ceftazidime-avibactam a été déplacée vers la gauche par rapport à la ceftazidime seule dans ces isolats, presque tous les isolats ayant une CMI de ceftazidime-avibactam ≤ 8 mg / L. Parmi les isolats d’entérobactéries résistants à la ceftazidime identifiés dans la population mMITT, la CMI90 pour la ceftazidime-avibactam était de 2 mg / L. Environ 80% des patients atteints de pathogènes résistants à la ceftazidime présentaient une infection à β-lactamase à spectre étendu et environ 3% Infection à la métallo-β-lactamaseSur tous les pathogènes à Gram négatif isolés au départ, 9 étaient potentiellement non sensibles aux entérobactéries résistantes à la ceftazidime-avibactam ceftazidime pour 2 patients dans chaque groupe de traitement, Comamonas testosteroni pour 1 dans le groupe ceftazidime-avibactam plus métronidazole, et P aeruginosa résistant à la ceftazidime pour 4 dans le groupe méropénem, ​​avec des valeurs de CMI ≥ 16 mg / L basées sur les points de rupture de la ceftazidime b Les points de rupture de ceftazidime-avibactam n’étaient pas définis au moment des études. Huit étaient non sensibles au méropénem entérobactériacées pour 3 dans le groupe ceftazidime-avibactam plus métronidazole et 2 dans le groupe méropénem, ​​Burkholderia cepacia pour 1 dans le groupe ceftazidime-avibactam plus métronidazole. et P aeruginosa pour 1 dans chaque groupe, tous avec des CMI ≥ 4 mg / L points de rupture du méropénème: Enterobacteriaceae, CMI ≥ 2 mg / L; P aeruginosa, ≥ 4 mg / L sauf 1 cas d’E. Coli catégorisé comme résistant au méropénème par les résultats du diamètre de la zone du disque local du laboratoire. Les proportions de patients avec des pathogènes anaérobies étaient similaires entre les groupes 134 [324%] pour ceftazidime avibactam plus métronidazole et 126 [307%] pour le méropénem Les aérobies à Gram positif ont été observés chez 38% des patients dans chaque groupe de traitement, le plus souvent dans le groupe Streptococcus anginosus chez 133 patients 162% Dans la population MITT, les infections à Gram positif ont été traitées par la vancomycine ou linézolide chez 18 et 7 patients respectivement 35% et 13% dans le groupe ceftazidime-avibactam plus métronidazole et 18 et 5 respectivement 34% et 10% dans le groupe méropénem Un patient du groupe méropénem a reçu de la daptomycine

Points de fin

Tous les critères du critère principal de non-infériorité de la ceftazidime-avibactam et du métronidazole par rapport au méropénem ont été respectés dans toutes les populations d’analyse primaire. Tableau 3 Les critères d’évaluation secondaires à la fin du traitement et les visites de suivi tardif n’ont pas été officiellement évalués. marge de non-infériorité; néanmoins, les limites inférieures de l’intervalle de confiance à 95% pour la différence entre les groupes dans tous les ensembles d’analyse étaient numériquement supérieures à -10%, ce qui correspond au critère principal.

Tableau 3 Taux de guérison clinique à l’essai de guérison Visite des points de fin de traitement primaire et de fin de traitement et de suivi tardif Points secondaires pour les patients de l’intention de traiter microbiologiquement modifiée, intention de traiter modifiée, et Cliniquement évaluable à l’analyse de la visite de test-de-guérison Populations End Points mMITTa MITTb CE à TOCb Ceftazidime-Avibactam Métronidazole n = 413 Meropenem n = 410 Ceftazidime-Avibactam Métronidazole n = 520 Meropenem n = 523 Ceftazidime-Avibactam Métronidazole n = 410 Meropenem n = 416 Traitement primaire au TOCc 337 816 349 851 429 825 444 849 376 917 385 925 Différente IC à 95%,% -35 -864 à 158 -24 -690 à 210 -08 -461 à 289 Traitement secondaire à EOT, No% e 361 874 379 924 459 883 482 922 381 929 396 952 Différence 95% CI,% d -50 -924 à -093 -39 -757 à -029 Non rapporté Cure chez LFU visite 340 823 347 846 429 825 436 834 369 900 376 904 Différence 95% CI, % d -23 -741 à 279 -09 -545 à 372 Non rapporté Points finaux mMITTa MITTb CE à TOCb Ceftazidime-Avibactam Métronidazole n = 413 Méropénem n = 410 Ceftazidime-Avibactam Métronidazole n = 520 Meropenem n = 523 Ceftazidime-Avibactam Métronidazole n = 410 Meropenem n = 416 Cure primaire au TOCc 337 816 349 851 429 825 444 849 376 917 385 925 Différente 95% CI,% -35 -864 à 158 -24 -690 à 210 -08 -461 à 289 Traitement secondaire à EOT , Non% e 361 874 379 924 459 883 482 922 381 929 396 952 Différence 95% IC,% d -50 -924 à -093 -39 -757 à -029 Non rapporté Cure chez LFU visite 340 823 347 846 429 825 436 834 369 900 376 904 Différence 95% CI,% d -23 -741 à 279 -09 -545 à 372 Non rapporté Abréviations: CE, évaluable cliniquement; CI, intervalle de confiance; EOT, fin du traitement; LFU, suivi tardif; MITT, intention de traiter modifiée; mMITT, microbiologiquement MITT; TOC, test de curea Population d’analyse primaire pour la Food and Drug Administration des États-Unisb Les populations d’analyse co-primaires pour l’Agence européenne des médicamentsc Le critère principal était la guérison clinique au TOC. Le promoteur a conclu la non-infériorité si la limite inférieure de Le promoteur admet que la Food and Drug Administration conclura à la non-infériorité si la limite inférieure de l’IC à 95% est supérieure à -10% pour toutes les populationsd Différence dans les taux de guérison clinique Les IC pour les différences entre les groupes sont supérieures à -10%. calculé selon la méthode non stratifiée Miettinen et Nurminen Pour les sujets examinés par le comité d’examen chirurgical, la réponse clinique était fondée sur l’évaluation de l’examen chirurgical si elle était différente de l’évaluation de l’investigateur. les résultats ont été observés entre les sous-groupes caractéristiques de base du patient ou de la maladie, sauf chez les patients s présentant une insuffisance rénale modérée à l’inclusion Dans cette population, il y a eu une tendance de réponse en faveur du méropénem dans la différence inter-groupe, -291%; IC 95%, -5005 à -536 et MITT -256%, – 4453 à -478 populations Figure 2 Numériquement, cette tendance a également été observée dans la population cliniquement évaluable différence inter-groupe -160; IC à 95%, -3823 à 687 Dans les 48 à 72 premières heures suivant l’administration, 679% des patients avec un taux de CrCl estimé de 50 mL / min au départ dans les deux groupes de médicaments étudiés ont montré une amélioration rapide du CrCl estimé. / min ceftazidime-avibactam plus métronidazole, 675%; Méropénème, 698%

Figure 2Voir grand DiapositiveDifférence des taux de guérison clinique lors de la visite du COT par fonction rénale La ligne gris foncé représente -125% de marge de non-infériorité requise par l’Agence Européenne des Médicaments pour l’ensemble des populations primaires Les sous-groupes n’étaient pas tenus de respecter cette marge de non-infériorité Les CI ont été calculés en utilisant la méthode de Miettinen et Nurminen sans ajustement La fonction rénale était basée sur le CrCl rapporté par le site en utilisant la méthode de Cockcroft-Gault [16] et basé sur les données de laboratoire locales. un statut rénal manquant et ne figuraient pas dans les analyses de sous-groupes du statut rénal. Les taux de guérison clinique chez les patients avec un statut rénal manquant recevant CAZ-AVI plus MTZ ou MER, respectivement, étaient 2 sur 3 patients 666% et 2 sur 2 100% dans le Population MITT; 2 sur 2 100% et 1 sur 1 100% dans la population CE; et 1 sur 3 333% et 2 sur 2 100% dans la population de mMITT Abréviations: CAZ-AVI, ceftazidime-avibactam; CE, cliniquement évaluable; CrCl, clairance de la créatinine; MER, méropénème; MITT, intention de traiter modifiée; mMITT, microbiologiquement MITT; Comparaison des taux de guérison clinique au test de guérison Visite du COT par fonction rénale La ligne gris foncé représente une marge de non-marge de -125% requise par l’Agence européenne des médicaments pour l’ensemble des populations primaires Les sous-groupes n’étaient pas tenus de respecter cette marge de non-infériorité Les intervalles de confiance ont été calculés en utilisant la méthode de Miettinen et Nurminen sans ajustements La fonction rénale était basée sur CrCl rapportée par le site en utilisant la méthode de Cockcroft-Gault [16] et basée sur les données de laboratoire locales. comme ayant un statut rénal manquant et ne figuraient pas dans les analyses de sous-groupes du statut rénal. Les taux de guérison clinique chez les patients avec un statut rénal manquant recevant CAZ-AVI plus MTZ ou MER, respectivement, étaient 2 sur 3 patients 666% et 2 sur 2 100% dans la population du MITT; 2 sur 2 100% et 1 sur 1 100% dans la population CE; et 1 sur 3 333% et 2 sur 2 100% dans la population de mMITT Abréviations: CAZ-AVI, ceftazidime-avibactam; CE, cliniquement évaluable; CrCl, clairance de la créatinine; MER, méropénème; MITT, intention de traiter modifiée; mMITT, microbiologiquement MITT; MTZ, métronidazoleCeftazidime-avibactam plus métronidazole était efficace chez les patients atteints de pathogènes Gram négatif résistants à la ceftazidime, avec des taux de guérison cliniques similaires à 830% vs 859%, respectivement, et ceux observés chez les patients pathogènes à Gram négatif sensibles à la ceftazidime 820% La table 4 Meropenem était efficace dans 877% des patients avec les isolats Gram-négatifs sensibles à la ceftazidime Tableau 4

Tableau 4 Réponse clinique au test de guérison chez les patients atteints de pathogènes à Gram négatif résistants à la ceftazidime et sensibles à la ceftazidime Analyse microbiologiquement modifiée en intention de traiter Population Pathogène Ceftazidime Avibactam Métronidazole n = 413 Meropenem n = 410 Différence entre les groupes Taux de guérison clinique, IC à 95%,% a Patients, Pas de traitement clinique, Non% de patients, Pas de traitement clinique, Non% Tous résistants à la Ceftazidime 47 39 830 64 55 859 -30 -1789 à 1060 Ceftazidime sensible 289 237 820 292 256 877 – 57 -1157 à 017 Enterobacteriaceae Résistante à la ceftazidime 44 36 818 62 53 855 -37 -1931 à 1044 Ceftazidime sensible 279 229 821 280 245 875 -54 -1145 à 054 Escherichia coli Résistante à la ceftazidime 24 19 792 37 31 838 -4 · 6 -2677 à 1486 Ceftazidime sensible 236 192 814 239 210 879 -65 -1309 à -002 Klebsiella pneumoniae Ceftazidime resist ant 13 10 769 13 9 692 77 -2710 à 4096 Ceftazidime sensible 34 28 824 35 27 771 52 -1443 à 2456 Non Enterobacteriaceae Résistante à la Ceftazidime 4 4 ​​1000 4 4 1000 00 -5233 à 5233 Ceftazidime sensible 35 31 886 43 41 953 – 68 -2210 à 599 Pseudomonas aeruginosa Résistant à la ceftazidime 2 2 1000 4 4 1000 00 -6974 à 5354 Ceftazidime sensible 30 27 900 32 30 938 -38 -2055 à 1190 Pathogène Ceftazidime Avibactam Métronidazole n = 413 Meropenem n = 410 Différence entre les groupes Taux de guérison clinique, IC à 95%,% a Patients, Pas de traitement clinique, Non% de patients, Pas de traitement clinique, Non% Tous résistants à la Ceftazidime 47 39 830 64 55 859 -30 -1789 à 1060 Ceftazidime sensible 289 237 820 292 256 877 – 57 -1157 à 017 Enterobacteriaceae Résistante à la ceftazidime 44 36 818 62 53 855 -37 -1931 à 1044 Ceftazidime sensible 279 229 821 280 245 8 75 -54 -1145 à 054 Escherichia coli Résistante à la ceftazidime 24 19 792 37 31 838 -4 · 6 -2677 à 1486 Sensible à la ceftazidime 236 192 814 239 210 879 -65 -1309 à -002 Klebsiella pneumoniae Résistante à la ceftazidime 13 10 769 13 9 692 77 -2710 à 4096 Ceftazidime sensible 34 28 824 35 27 771 52 -1443 à 2456 Non Enterobacteriaceae Résistante à la Ceftazidime 4 4 ​​1000 4 4 1000 00 -5233 à 5233 Ceftazidime sensible 35 31 886 43 41 953 -68 -2210 à 599 Pseudomonas aeruginosa Résistance à la ceftazidime 2 2 1000 4 4 1000 00 -6974 à 5354 Ceftazidime sensible 30 27 900 32 30 938 -38 -2055 à 1190 Abréviations: IC, intervalle de confiance; mMITT, CI microbiologiquement modifiés pour les différences de groupe ont été calculés en utilisant la méthode non stratifiée Miettinen et Nurminen. L’analyse a inclus des patients infectés par ≥ 1 pathogène Gram négatif résistant à la ceftazidime. Le taux de guérison clinique pour l’ensemble d’analyse mMITT a été défini comme La réponse clinique était fondée sur l’évaluation de l’examen chirurgical si elle différait de l’évaluation de l’investigateur. La résistance à la ceftazidime comprend à la fois la valeur clinique et la valeur clinique. Laboratories Standards Institute M100-S22 catégories résistantes et intermédiaires définies par point de rupture Les pourcentages sont basés sur le nombre total de patients dans le sous-groupe. Large Chez la plupart des patients, les résultats microbiologiques étaient présumés basés sur les résultats cliniques, car les cultures intra-abdominales nécessitent une intervention invasive. donc seulement obtenu si clinique Ainsi, les résultats microbiologiques dans la population des IMTm étaient similaires à ceux des réponses cliniques. Les annexes complémentaires sont apparues à une fréquence similaire dans les 2 groupes de traitement Tableau 5, les plus fréquents étant dans les troubles gastro-intestinaux. Des décès sont survenus chez 13% des patients traités par ceftazidime-avibactam plus 8% des groupes métronidazole et méropénem. Pour ces décès, 4 077% et 1 019% des patients recevant du ceftazidime-avibactam plus métronidazole et méropénem, ​​respectivement, avaient une insuffisance rénale modérée au départ et 6 11% et 3 06% des décès, respectivement, ont été attribués à la progression de l’IAIC Aucun n’a été considéré lié au médicament de l’étude et il n’y avait aucune tendance en cause de mort

Tableau 5 Évaluation de la sécurité jusqu’à la visite de suivi tardive, 6-7 semaines après la randomisation Patients de la population en sécurité, non% a Ceftazidime-avibactam Métronidazole n = 529 Meropenem n = 529 Résumé N’importe quelle AEb 243 459 227 429 Toute EI d’intensité sévère 30 57 36 68 AE grave 79 42 40 76 AE entraînant l’arrêt du traitement 14 26 7 13 AE entraînant la mort 13 25 8 15 EI chez ≥ 2% des patients dans l’un ou l’autre des groupes de traitement par classe d’organe / affection préférée Infections et infestations Infection 13 25 11 21 Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie 11 21 9 17 Affections du système nerveux Mal de tête 15 28 9 17 Affections vasculaires Hypertension 15 28 24 45 Hypotension 12 23 12 23 Phlébite 10 19 11 21 Affections respiratoires Toux 11 21 13 25 Affections gastro-intestinales Diarrhead 40 76 17 32 Nausées 36 68 24 45 Vomissements 24 45 10 19 Distension abdominale 10 19 11 21 Constipation 8 15 20 38 Troubles généraux Pyrexie 24 45 24 45 Asthénie 10 1 · 9 12 2 · 3 Sujet de sécurité Troubles hépatiques 11 21 8 15 Diarrhée 40 76 18 34 Hypersensibilité / anaphylaxie 23 43 16 30 Hématologique désordre 16 30 15 28 Troubles rénaux 12 23 3 06 Patients, Non% a Ceftazidime-Avibactam Métronidazole n = 529 Meropenem n = 529 Résumé Toute AEb 243 459 227 429 Toute EI d’intensité sévère 30 57 36 68 Toute EI grave 42 79 40 76 Tout AE entraînant l’arrêt du traitement 14 26 7 13 Tout AE entraînant la mort 13 25 8 15 EI chez ≥ 2% des patients dans l’un ou l’autre groupe de traitement par classe de système d’organe / termc préféré Infections et infestations Infection de plaie 13 25 11 21 Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie 11 21 9 17 Troubles du système nerveux Mal de tête 15 28 9 17 Vascula r Troubles Hypertension 15 28 24 45 Hypotension 12 23 12 23 Phlébite 10 19 11 21 Troubles respiratoires Toux 11 21 13 25 Troubles gastro-intestinaux Diarrhead 40 76 17 32 Nausées 36 68 24 45 Vomissements 24 45 10 19 Dysplasie abdominale 10 19 11 21 Constipation 8 15 20 38 Troubles généraux Pyrexie 24 45 24 45 Asthénie 10 1 · 9 12 2 · 3 Sujet de sécurité Troubles hépatiques 11 21 8 15 Diarrhée 40 76 18 34 Hypersensibilité / anaphylaxie 23 43 16 30 Troubles hématologiques 16 30 15 28 Troubles rénaux 12 23 3 06 Abréviation: AE, eventa indésirable Les patients avec plusieurs EI sont comptés une fois pour chaque classe de système d’organe et / ou chaque terme préféré. Chaque patient est compté une seule fois dans un groupe de traitement dans ce résumé global. Les EI sont classés par classe de systèmes d’organes dans l’ordre international. terme préféré en ordre décroissant de fréquence chez les patients traités par ceftazidime-avibactam plus métronidazole Il y avait 1 cas d’entérocolite Clostridium difficile à toxine positive dans chaque groupe de traitement, confirmé par un laboratoire local Les deux cas étaient considérés comme non sérieux et d’intensité modérée Chaque sujet de sécurité représente l’ensemble d’un groupe de termes préférés pré-identifiées d’AE basés sur ceux d’une étude de phase 2 précédente de ceftazidime-avibactam dans une infection intra-abdominale compliquéeView Large

DISCUSSION

La différence de traitement entre les groupes dans le mTITT, le MITT et les populations évaluables cliniquement est supérieure à -10%, satisfaisant à la fois la marge définie par le promoteur supérieure à -125% et les exigences de la FDA supérieures à -10%. Les IC dans les analyses secondaires de la guérison clinique à la fin du traitement et les visites de suivi tardif étaient numériquement supérieures à -10%. Le méropénem est un étalon de référence pour le traitement des infections sérieuses productrices de BLSE et son efficacité démontrée profil [10, 18] Dans le groupe ceftazidime-avibactam plus métronidazole, 830% des patients résistants à la ceftazidime ont été classés comme guérisons cliniques. Ceci est cohérent avec les résultats observés chez les patients présentant des infections sensibles à la ceftazidime 820% et ceux résistants à la ceftazidime infections par le méropénème 859% La CMI de la ceftazidime-avibactam a été déplacée vers la gauche comparativement à la ceftazidime seule dans les isolats résistants à la ceftazidime dans la population de Ces données suggèrent que l’avibactam restaure l’efficacité de la ceftazidime contre les agents pathogènes résistants à la ceftazidime. La proportion de patients avec une guérison clinique dans les sous-groupes de patients et de patients à l’inclusion. était généralement homogène entre les 2 groupes de traitement, sauf chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à l’inclusion, avec une tendance à la réponse au méropénem. Comme pour les autres médicaments éliminés en grande partie par excrétion rénale, la fonction rénale affecte la pharmacocinétique du ceftazidime, avibactam, Pour tenir compte de cela, des ajustements posologiques de ces médicaments ont été effectués pour tous les patients présentant une insuffisance rénale modérée au départ, dans le but d’atteindre des taux plasmatiques de médicament associés à l’atteinte de la cible tout en minimisant le risque de surexposition clairance rénale Une revue post-hoc des taux sériques de créatinine a montré une amélioration rapide de la f nction chez certains patients après l’inscription Des ajustements de dose ont été effectués; La réduction de la dose journalière totale en cas d’insuffisance rénale pour le ceftazidime-avibactam -66% était plus importante que pour le méropénème -33%, ce qui augmentait le risque de sous-dosage chez les patients sous ceftazidime. -avibactam Ces résultats doivent être interprétés avec prudence car les patients présentant une insuffisance rénale au départ ne représentaient qu’un petit sous-groupe de 8% de la population de MITT; cependant, des résultats similaires ont été observés avec le ceftolozane-tazobactam, une autre combinaison β-lactamase / β-lactame [22]. Une modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique a été réalisée pour calculer la probabilité d’atteinte de la cible, en tenant compte de l’amélioration de la fonction rénale. phase de traitement [23, 24] En utilisant ces modèles, des ajustements de dose révisés pour l’insuffisance rénale modérée et sévère au départ ont été établis, garantissant que les niveaux plasmatiques de ceftazidime-avibactam optimaux pour l’atteinte de la cible sont atteints [12] La plupart des EI étaient légers ou modérés dans les deux groupes, avec une faible incidence d’arrêts de traitement ou de décès dus aux EI et peu d’EI graves. La limitation potentielle de l’étude est la suivante: l’inscription d’une proportion élevée de patients> 80% avec un score APACHE II ≤ 10 et un Cependant, ces proportions étaient quelque peu plus faibles dans la présente étude que dans une étude récente évaluant l’association inhibiteur de la céphalosporine-β-lactamase, le ceftolozane-tazobactam, chez les patients atteints d’IACA [ 25] La source d’infection et les pathogènes impliqués sont également similaires à ceux observés dans d’autres études cliniques cIAI ces dernières années [26, 27] Il y avait un léger déséquilibre entre les groupes dans la proportion de patients atteints de bactériémie 42% dans le ceftazidime-avibactam Cependant, d’autres marqueurs de patients plus gravement malades, tels que le score APACHE II, avaient tendance à être répartis de manière égale entre les groupes. En conclusion, le ceftazidime-avibactam et le métronidazole étaient efficaces pour traiter les adultes hospitalisés avec cIAI, comme démontré par la non-infériorité au méropénem Le taux de guérison clinique avec ceftazidime-avibactam plus métronidazole a été comparé Il n’y avait pas de nouveaux signaux d’innocuité et le profil d’innocuité de ceftazidime-avibactam associé au métronidazole était comparable à celui de la ceftazidime, ce qui est comparable à celui de la ceftazidime. Le métronidazole et le méropénem seuls Ces résultats soutiennent l’utilisation de ceftazidime-avibactam plus métronidazole comme une alternative potentielle aux carbapénèmes dans le traitement du cIAI

Remarques

Remerciements Nous remercions tous les investigateurs et les patients impliqués dans ces 2 études. Catherine Savage de Prime Medica Ltd, financée par AstraZenecaDisclaimer, a fourni un soutien à la rédaction médicale. Conception et conduite de l’étude, analyse des données d’étude, opinions, conclusions et interprétation de les données sont sous la responsabilité des auteurs Le bailleur de fonds de l’étude était responsable de la conception de l’étude et de la collecte des données Tous les auteurs avaient un accès complet aux données de l’étudeSupport financier Ce travail a été soutenu par AstraZeneca Ceftazidime-avibactam est développé par AstraZeneca et Allergan Conflits d’intérêts d’ActavisPotential JEM a bénéficié du soutien à la recherche d’AstraZeneca, Bayer et Merck; les paiements de consultants d’Astra-Zeneca, Bayer, Cubist et Pfizer; et les honoraires d’un orateur de Merck; et a été consultant sur un comité consultatif sponsorisé par Allergan anciennement Actavis LBG est un ancien employé d’AstraZeneca et était un actionnaire d’AstraZeneca au moment des présentes études. JA, HB, GGS et PN sont des employés et actionnaires d’AstraZeneca DR est un ancien employé d’Actavis et consultant actuel pour Allergan, et LL est un ancien employé de l’institution Actavis JP a reçu un financement d’AstraZeneca pour les études en cours Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts que le les éditeurs considèrent pertinent au contenu du manuscrit ont été divulgués