Épidémiologie, présentation clinique et réponse des anticorps à l’infection primaire par le type et le type de virus de l’herpès simplex chez les jeunes femmes

Contexte Les infections par le virus de l’herpès simplex type HSV et type HSV sont courantes, mais l’épidémiologie de la maladie HSV est en train de changer. Les femmes séronégatives HSV, âgées de 1 an, qui étaient dans le bras témoin de l’étude HERPEVAC ont été suivies pendant des mois Infections à HSVRésultats Parmi les participants évaluables, le VHS a été infecté:% avec HSV- et% avec HSV- Le taux d’infection pour HSV- par année-personne était plus de deux fois plus élevé que pour HSV- par années-personnes La plupart des infections% de HSV- Le taux d’infection par le VHS était plus élevé chez les sujets noirs non hispaniques que chez les Hispaniques et plus élevé que chez les Blancs non hispaniques P & lt; alors que le taux d’infection par le VHS était plus élevé chez les Blancs non hispaniques que chez les Noirs non hispaniques. Les participants plus jeunes étaient plus susceptibles d’être infectés par le VHS et moins susceptibles de développer une maladie reconnue que les participants plus âgés. Aucune différence n’a été notée dans les manifestations cliniques de la HSV génitale vs HSV génitale. L’évaluation des cliniciens selon laquelle les cas étaient causés par le HSV était bonne quand ils ont évalué les cas cliniquement confirmés ou peu validés en% et en% de cas, respectivement. est maintenant plus fréquente que le VHS comme cause d’infections de la muqueuse buccale et génitale chez les jeunes femmes, mais il existe d’importantes différences d’âge et de race

herpès simplex herpès génital, virus, épidémiologie, réponse anticorps, manifestations cliniquesVoir le commentaire éditorial par Whitley sur les pages -Herpes simplex virus HSV est une cause fréquente à la fois des maladies génitales et buccales HSV type HSV-, un agent pathogène sexuellement transmissible, infecte & gt; million de personnes dans le monde et cause un million de nouvelles infections chaque année HSV type HSV- est encore plus commun, avec une séroprévalence estimée de>% dans de nombreux pays HSV- est fréquemment acquis pendant la petite enfance, principalement par sécrétions orales [ Cependant, l’épidémiologie du VHS évolue, de sorte que la fréquence de transmission sexuelle du VHS a augmenté dans de nombreux pays, y compris aux États-Unis Le bras de contrôle d’une étude expérimentale sur le VHS, l’essai HERPEVAC pour les femmes , a permis de suivre prospectivement une large cohorte de femmes HSV-séronégatives afin de caractériser l’épidémiologie, les manifestations cliniques et la réponse anticorps aux infections primaires à HSV. Ainsi, toutes les infections identifiées chez ces femmes étaient des infections primaires dans lesquelles l’étiologie HSV – ou HSV – pourrait être confirmé par une analyse Western blot et l’identification des infections primaires symptomatiques vs non reconnues classées avec un haut degré de certitude Ceci a évité les limitations présentes dans les études antérieures où les infections primaires et récidivantes pouvaient être mal classées, et où la capacité de distinguer sérologiquement le VHS du VHS était sous-optimale.

Méthodes

Population étudiée

Un sous-groupe de participants inscrits à l’étude HERPEVAC Trial for Women, une étude de phase sur le vaccin contre l’herpès aux États-Unis et au Canada de à, ont été inclus dans cette analyse. L’analyse présentée ici comprend les femmes qui n’ont reçu que le vaccin anti-hépatite A de contrôle Havrix dans cet essai, et ont eu au moins une visite de suivi et l’appartenance ethnique a été auto-décrite par les participants et classée comme non-hispanique blanche, non hispanique noire, ou hispanique toute race pour l’analyse Les femmes avec des données manquantes ou ne correspondant pas à l’une de ces catégories ont été classées comme «autres»

Étudier le design

Les participants ont été suivis pendant des mois après leur entrée dans l’étude. Ils ont été informés des signes et des symptômes de l’herpès génital et non-génital et ont été invités à se rendre à la clinique quelques heures plus tard. a été effectuée mensuellement par téléphone, courriel, message texte ou communication sur les médias sociaux. Le sérum pour l’évaluation de la séroconversion a été obtenu avant le mois de vaccination et aux mois,,,,, et aux visites cliniques pour suspicion d’herpès génital ou non. Les participants ont été examinés, des cultures virales ont été obtenues et le traitement a été initié à la discrétion de l’investigateur local. Le protocole a été approuvé par les comités d’éthique / comités d’éthique institutionnels de tous les sites. femme séroconvertie au VHS ou au VHS et ne présentait aucun signe ou symptôme Au cours des mois précédents, la maladie à HSV a été définie par la présence de signes compatibles et / ou de symptômes confirmés par une culture de virus et / ou une séroconversion dans les mois suivant l’apparition des symptômes.

Méthodes de laboratoire

Les échantillons sériques ont été évalués pour les anticorps anti-HSV avec HerpeSelect Focus Technologies, Cypress, CA après chaque prise de sang. Les échantillons testés positifs, en utilisant les critères du fabricant, ont ensuite été testés pour le HSV et le HSV à l’Université de Washington. Pour chaque participant, le premier et le dernier échantillons de sérum ont également été testés par WB. La séroconversion a été définie comme un HSV positif et / ou HSV-WB chez un participant avec un résultat précédemment négatif pour le type HSV correspondant. Si la séroconversion a été détectée premier et dernier échantillon, tous les échantillons ont été testés pour déterminer le moment de la séroconversion

Analyses statistiques

Les variables catégoriques ont été comparées par le test exact de Fisher et les variables continues comparées par le test t de Student. Les modèles de risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour comparer les taux d’infection par HSV et HSV par groupe d’âge et race / origine ethnique. les signes et les symptômes ont été évalués en ajustant des modèles de régression logistique univariés distincts pour chaque signe ou emplacement de lésion symptomatique (genital ou périanal / fessier), papules, vésicules, ulcères, croûtes, fissures, douleur, miction douloureuse, rougeur, écoulement vaginal, gonflement, mal de tête , malaise, douleurs musculaires, fièvre Ensuite, tout signe ou symptôme jugé significatif P & lt; dans les modèles univariés a été considéré pour l’inclusion dans un modèle de régression logistique multivarié Les signes et les symptômes ont été choisis pour l’inclusion dans le modèle multivarié en utilisant un algorithme de sélection directe; où les variables sélectionnées par le modèle ont été utilisées pour définir les règles de classification de la maladie HSV génitale, et la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive, la valeur prédictive négative et l’exactitude de chaque règle. Les analyses de modélisation de la régression logistique incluaient les participants qui présentaient au moins un épisode soupçonné d’herpès génital et fournissaient des données complètes sur les cartes journalières; les participants sans cartes journal inachevées ont été exclus

RÉSULTATS

Parmi les sujets inclus dans l’analyse de l’histoire naturelle, aucun échantillon n’a été testé par WB, &% seul n’avait que des résultats de référence WB, et% avait des premier et dernier échantillons testés par WB De ces participants, infecté par HSV:% avec HSV- et% avec HSV- Parmi les femmes qui se sont présentées pour l’évaluation des signes et / ou symptômes que le participant pensait être compatibles avec l’infection à HSV, comme indiqué,% avaient une infection à HSV confirmée Figure Indépendamment du type de virus La maladie était génitale Parmi les participants présentant un HSV symptomatique, HSV-maladie orale, génitale, à la fois génital et oral, et HSV-maladie tous les organes génitaux Deux participants supplémentaires de ce groupe qui n’étaient pas infectés au moment de leur évaluation clinique plus tard développé non reconnu Infections à HSV, alors que les infections à HSV non reconnues se sont développées Figure Un autre participant qui ne présentait pas de suspicion de maladie a été infecté par HSV-, alors que celui qui ne s’est pas présenté avec Ainsi, la plupart des infections dans cette étude% de HSV- et% de HSV- se sont produites sans signes ou symptômes reconnus de la maladie herpétique malgré les rappels fréquents de retourner aux cliniques avec tout signe ou symptôme compatible avec la maladie HSV. Tableau Parmi les sujets noirs non hispaniques, on a trouvé que le% de ceux qui ont contracté le VHS présentaient un taux d’infection par le VHS, par jour. , HSV- représentaient% des infections à HSV chez les participants blancs non-hispaniques taux d’infection, par jour; P & lt; Chez les participants hispaniques ayant des infections à HSV, le taux d’attaque par HSV était de%, tandis que le% des infections à HSV chez les participants d’autres races / ethnies étaient HSV- En revanche, le taux d’infection par HSV- a été per py chez les noirs non hispaniques, et chez les sujets non hispaniques chez les blancs et chez les hispaniques. Les participants – années étaient significativement plus susceptibles que les participants plus âgés d’avoir contracté le VHS et significativement plus susceptibles de développer une maladie asymptomatique ou non reconnue. était similaire pour les infections à HSV, bien que les différences n’étaient pas significatives

Tableau Taux et fréquence de l’infection par le virus de l’herpès simplex chez les jeunes femmes en santé Taux par cas Nombre de cas Type d’infection Non Toutes les infections Infection non reconnue Maladie génitale Maladie buccale VHS Tous les sujets – y – y c a – b b Blanc non hispanique noir non hispanique Hispanique Autre VHS Tous les sujets – y – y – y Blanc non hispanique Noir non hispanique d hispanique Autre Taux par cas Nombre de cas Type d’infection Non Tous Infections Infection non reconnue Maladie génitale Maladie buccale VHS Tous les sujets – y – y c a – y b blanc non hispanique blanc non hispanique Hispanique Autre HSV Tous les sujets – y – y – y Blanc non hispanique Noir non hispanique d d Hispanique Autre Abréviations: HSV, virus de l’herpès simplex; py, person-yearsaP = pour comparaison avec –year-oldsbP = pour comparaison avec –year-oldscP = pour comparaison avec –year-oldsdP ≤ pour comparaison avec des participants blancs non-hispaniquesView Large

Figure Vue largeDownload slideHistoire naturelle du virus de l’herpès simplex Infections à HSV dans le virus de l’herpès simplex HSV-séronégative chez les femmes âgées de – L’analyse présentée ici inclut les femmes qui n’ont reçu que le vaccin anti-hépatite A Havrix dans l’essai HERPEVAC. Antécédents de virus de l’herpès simplex Infections à HSV dans le virus de l’herpès simplex HSV-séronégative chez les femmes âgées de – ans L’analyse présentée ici comprend les femmes qui ont seulement reçu l’hépatite de contrôle. Un vaccin Havrix dans l’essai HERPEVAC n’a pas été infecté par le VHS au départ et a fait l’objet d’au moins une visite de suivi Abréviation: VHS, virus de l’herpès simplex

Maladie génitale à HSV

Nous avons comparé les manifestations cliniques de la maladie génitale causée par HSV-n = à celles causées par HSV-n = chez les femmes qui ont développé des symptômes et des lésions génitales. Tableau Des lésions ont été rapportées par% des participants avec HSV- et% des participants avec HSV-genital maladie P = De même, les lésions ont été documentées par le clinicien chez% des participants atteints d’une maladie génitale à HSV ou HSV. Les types de lésions les plus fréquemment rapportés par les participants étaient similaires pour HSV et HSV: ulcères HSV-,%; HSV-,%, vésicules HSV-,%; HSV-,% et papules HSV-,%; HSV-,% Environ% des femmes ayant une HSV génitale présentaient des symptômes systémiques, le plus souvent un malaise, quel que soit le type de HSV. Fièvre du tableau a été notée chez% des personnes infectées par HSV- et% des personnes infectées par HSV-P = douleurs musculaires En outre, les symptômes locaux de la maladie génitale à HSV ou HSV étaient similaires, avec environ% signalant des douleurs, des brûlures ou des démangeaisons, et environ% signalant un écoulement vaginal.

Tableau Manifestations locales de l’herpès génital symptomatique primaire et de l’herpès oral herpès génital HSV- n = HSV- n = HSV- n = rapport du médecin Sujet Diary Card Rapport du clinicien Sujet Diary Card Rapport du médecin Sujet Diagramme Type de lésions, Non% Toutes lésions Papules Vésicules Ulcères Croûtes Fissuresa Lieu de la lésion, b Non% Orolabiale Fesses génitales Rectale Autres sites multiples Symptômes locaux, d Non% Symptômes locaux Douleurs / brûlures / démangeaisons Douleur avec miction Rougeur Décharge vaginale Gonflement Symptômes systémiques, Non% Symptômes systémiques Mal de tête Malaise Muscles Fièvre Durée, d, médiane min, max Toutes les lésions / symptômes,,, Lésions,,, Symptômes locaux,,, Symptômes systémiques,,, Herpès génital Herpès oral HSV- n = HSV- n = HSV- n = Type de lésion Papules Vésicules Ulcères Croûtes Fissuresa Lieu de la lésion, b Non% Orolabial Fesses génitales Rectal Autresc Sites multiples Symptômes locaux, d Non% Symptômes locaux Douleur / gravure / it ching Douleur avec miction Rougeur Décharge vaginale Gonflement Symptômes systémiques, Non% Symptômes systémiques Maux de tête Malaise Malaises musculaires Fièvre Durée, d, médiane min, max Toute lésion / symptôme,,, Lésions,,, Symptômes locaux,,, Symptômes systémiques,,, Abréviation: HSV, herpex simplex virusaP = pour la comparaison entre HSV- et HSV- pour les symptômes collectés sur le carded sujet carded Un sujet peut avoir eu & gt; localisation des lésions enregistrées «Autres» endroits spécifiés par le clinicien pour les sujets inclus organes génitaux internes, col de l’utérus et pub pubis, cervicovaginald Les symptômes locaux et systémiques ont été enregistrés seulement sur les cartes du journal des sujets.

Maladie orale du VHS

Les symptômes systémiques ont été rapportés par% des participants. Les symptômes locaux comprenaient la douleur / brûlure / démangeaison%, la rougeur% et le gonflement%

Exactitude de l’évaluation clinique de la maladie génitale à VHS

Lorsque les cliniciens ont évalué les participants présentant un possible herpès génital comme un herpès confirmé cliniquement, leurs évaluations ont été validées par la culture HSV et / ou les résultats des tests sérologiques% du temps Tableau Quand leur évaluation était que l’herpès génital était possible, aucun cas l’investigateur a estimé que l’herpès génital n’a pas été confirmé comme l’herpès génital par des tests en laboratoire

Précision du tableau d’évaluation du médecin confirmée par culture et / ou sérologie, No% Évaluation du clinicien Non Oui Herpès cliniquement confirmé Herpès possiblement confirmé Herpès improbable Confirmé par culture et / ou sérologie, Non% Évaluation du clinicien Non Oui Herpès cliniquement confirmé Possiblement herpès Improbable L’analyse de régression logistique non uniforme des participants signalant des signes et des symptômes d’herpès génital a révélé des associations significatives entre le diagnostic de maladie génitale à VHS et la présence de vésicules, d’ulcères, de douleurs, de mictions douloureuses et de rougeurs. , gonflement, malaise et douleurs musculaires Ces variables ont été prises en compte dans un modèle de régression logistique multivariée. Un algorithme de sélection directe a abouti à un modèle avec prédicteurs dans l’ordre de sélection: ulcères, vésicules, miction douloureuse et douleur. pour définir les règles de classification: classifier avec la maladie HSV si la femme a des ulcères; ulcères ou vésicules; des ulcères ou des vésicules ou des mictions douloureuses; ulcères ou vésicules ou miction douloureuse ou douleur; au moins des signes / symptômes; au moins des signes / symptômes; au moins des signes / symptômes; tous les signes / symptômes La capacité prédictive de chaque règle de classification est résumée dans le tableau Spécificité, valeur prédictive positive, et précision pour le diagnostic de l’herpès génital étaient tous plus élevés lorsque les ulcères étaient présents

Signes et symptômes prédictifs de la maladie d’herpès génital confirmée en laboratoire Règle de diagnostic Sensibilité Spécificité PPV NPV Précision Règle basée sur la survenue de signes ou symptômes spécifiques Ulcères Ulcères ou vésicules Ulcères ou vésicules ou douleur Ulcères ou vésicules ou miction douloureuse ou douleur Règle basée sur le nombre de les signes / symptômes suivants: ulcères, vésicules, miction douloureuse ou douleur Au moins de Au moins de tous Règle de diagnostic Spécificité Spécificité PPV NPV Exactitude Règle basée sur l’apparition de signes ou symptômes spécifiques Ulcères Ulcères ou vésicules Ulcères ou vésicules ou douleur Ulcères ou vésicules ou miction douloureuse ou douleur Règle basée sur le nombre de signes / symptômes suivants: ulcères, vésicules, miction douloureuse ou douleur Au moins de Au moins de toutes les abréviations: NPV, valeur prédictive négative; VPP, valeur prédictive positive

Réponse de l’anticorps HSV

Lorsque les participants ayant une culture HSV-génitale confirmée et les participants ayant une culture HSV-génitale confirmée ont été évalués par WB, toutes les femmes infectées par le VHS, à l’exception des femmes infectées par le VHS, ont contracté l’herpès génital. Au cours des mois qui ont suivi l’infection génitale à HSV confirmée par la culture, la maladie a été confirmée par culture et toutes les séroconversion au VHS ont été observées chez les participants ayant développé une maladie buccale confirmée par la culture. Les premiers symptômes reconnus sont survenus quelques jours après leur première infection. Au cours de l’étude, les participants ont développé une HB indéterminée pour le VHS, le VHS et le VHS et le VHS. HSV- Une désignation d’indéterminée est attribuée lorsque le test ne correspond pas à la définition d’un nce indiquant la présence d’anticorps HSV Parmi ces participants, plus tard développé une moyenne positive de la réponse WB, jours après le premier résultat indéterminé [intervalle, – jours] Sept participants avec une BM indéterminée n’ont pas développé une HB positive au cours du suivi de l’étude, ne pas avoir d’autres échantillons testés après l’obtention du résultat indéterminé, et rester indéterminé tout au long de l’intervalle de suivi de l’étude, – jours

DISCUSSION

Chez les jeunes adultes, la majorité peut être acquise sous forme d’infection génitale. Cette constatation doit être tempérée par le fait que les participants étaient tenus de signaler toute maladie HSV orale ou génitale, l’accent étant mis sur les maladies génitales. Les taux d’infection par le HSV et le HSV différaient nettement entre les groupes raciaux. Les infections à HSV représentaient% des infections à HSV chez les Noirs non hispaniques. Le taux d’infection était plus élevé que Hispaniques et temps plus élevés que chez les Blancs non hispaniques En revanche, le taux d’infection par le VHS était plus élevé chez les Blancs non hispaniques que chez les Noirs non hispaniques, et il était identique chez les Hispaniques et chez les Blancs non hispaniques. le taux d’acquisition du VHS était de près de deux fois plus élevé chez les femmes non blanches que chez les femmes blanches par jour, ce qui suggère qu’il existe des différences dans la prévalence du VHS ty Par ailleurs, la variabilité des taux d’infection par le VHS selon le type peut être en partie attribuable à des différences entre les races ou à d’autres comportements sexuels. Les taux d’infection Les participants plus jeunes étaient plus susceptibles d’acquérir des infections à VHS que les participants plus âgés et moins susceptibles de développer une maladie reconnue. Les différences dans le type de VHS peuvent refléter des différences dans les pratiques sexuelles selon l’âge, les participants plus jeunes étant plus susceptibles Les différences dans le développement des signes et symptômes reconnus de la maladie HSV peuvent refléter une capacité de maturation à reconnaître les changements dans la santé sexuelle ou une différence réelle dans le développement des signes et des symptômesComme indiqué dans les études précédentes, [ , -] la plupart des infections primaires avec HSV ne produisent pas de signes ou de symptômes reconnus Dans l’étude rapportée ici,% De plus, malgré les efforts éducatifs, la plupart des participants n’étaient pas conscients de leurs infections et ne déploieraient donc pas d’efforts pour prévenir la transmission. Les manifestations du VHS et du VHS n’ont pas produit de maladie reconnue par le participant. de l’HSV- ont été comparés au HSV- et, comme indiqué précédemment , les infections induisent une maladie indiscernable Comme indiqué précédemment , la première présentation clinique du VHS génital peut survenir longtemps après l’infection primaire Dans l’étude rapportée ici, les participants étaient infectés Dans une étude précédente,% des participants ont développé leur premier épisode clinique de VHS génital après avoir développé des anticorps anti-VHS . On a souvent obtenu des transferts de Western. pour déterminer si un patient a été infecté par le VHS Les médecins peuvent recevoir un rapport de résultats indéterminés La plupart ont été infectés par le HSVFinalement, il est difficile de distinguer les infections génitales au VHS des autres maladies qui causent des signes et des symptômes similaires par un examen clinique. Nous avons développé un modèle de régression logistique multivariée en utilisant un algorithme de sélection directe des signes ou des symptômes associés au HSV génital par analyse univariée. a conduit à un modèle avec prédicteurs, qui ont été utilisés pour définir les règles d’identification des infections génitales au VHS. L’utilisation de seulement ces signes / symptômes pour identifier les infections génitales au VHS présentait la sensibilité la plus élevée%, alors que la règle qui exigeait % et précision% Plusieurs facteurs peuvent influencer nos résultats et leur généralisation Cependant, ils représentent un échantillon autosélectionné qui s’est porté volontaire pour participer à une étude sur un vaccin contre l’herpès et qui pourrait donc être plus à risque de contracter une infection par le VHS. En résumé, il s’agit de la plus grande étude prospective sur les infections primaires à HSV documentées dans laquelle l’identification des infections primaires symptomatiques par rapport aux infections primaires non reconnues pourrait être catégorisée avec un degré élevé de certitude. Nous avons constaté que, globalement, le taux d’infection par le VHS était plus élevé que celui du VHS, mais qu’il y avait des différences importantes d’âge et de race. Les participants ne reconnaissaient le plus souvent pas les infections, malgré les efforts pour les éduquer. signes et symptômes de la maladie à VHS Ces résultats ont des implications importantes pour la conception et la mise en œuvre des stratégies de traitement et de prévention. tegies

Remarques

Contributions des auteurs DIB et RBB ont eu un accès complet à toutes les données de l’étude et assument la responsabilité de l’intégrité des données et de l’exactitude de l’analyse des données. Soutien financier Ce travail a été soutenu par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses. GlaxoSmithKline RBB a été membre du conseil d’administration de Vivaldi Biosciences, a reçu des honoraires de consultation de GlaxoSmithKline, a reçu des honoraires de consultation et des droits de conférence de MedImmune, et a reçu des honoraires de conférence de Merck GD est un employé de GlaxoSmithKline et a reçu des frais de déplacement, d’hébergement et de réunion de GlaxoSmithKline et des redevances de Pfizer TCH est un employé de GlaxoSmithKline et a reçu des frais de déplacement, d’hébergement, de réunion et des capitaux propres de GlaxoSmithKline MJL a reçu des honoraires de consultation et des subventions de GlaxoSmithKline AW a reçu des honoraires de consultation d’AiCuris, Agenus et ViruLite, et accorder un soutien de Genocea, Gilead, GlaxoSmithKline et Washington Vaccine Alliance EWH a reçu des honoraires de consultation de Cempra, des subventions de Becton Dickinson et GlaxoSmithKline, des honoraires de Becton Dickinson et des redevances de McGraw-Hill All d’autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués