Epstein-Barr et autres infections à herpèsvirus chez les patients atteints d’un diabète de type début précoce traité par le daclizumab et le mycophénolate mofétil

Contexte Nous avons évalué la morbidité des herpèsvirus chez des patients atteints de diabète sucré TD inclus dans des études de traitement immunosuppresseur. Méthodes: Surveillance des virus Epstein-Barr EBV, cytomégalovirus CMV, virus herpès simplex HSV et virus varicelle-zona VZV chez des participants randomisés, en double aveugle , étude contrôlée par placebo de daclizumab DZB et de mycophénolate mofétil MMF, y compris DZBMMF, DZB-MMF, DZBMMF et DZB-MMF- Au cours du suivi annuel, les infections herpétiques ont été surveillées cliniquement, par sérologie et par réaction d’ADN polymérase en chaîne dans le sang. Il n’y avait pas de différences appréciables dans l’évolution des infections primaires à EBV entre les groupes de traitement. Parmi les participants séropositifs à l’EBV de base, les réactivations virologiques, y compris le sujet symptomatique DZB-MMF, étaient comparables. avec DZB-MMF-EBV reactivato rs, les réactivateurs DZBMMF avaient tendance à avoir une virémie plus prolongée par rapport aux mois; P = et charge virale cumulative plus élevée par rapport aux copies de log EBV / mL; P = Quatre des sujets primitifs séronégatifs pour le CMV ont développé des infections primaires à CMV asymptomatiques Il n’y a pas eu de réactivation du CMV Des sujets séropositifs pour le HSV de référence, développés ≥ épisode d’herpès labial; le sujet avait une infection primaire au VHS; Les sujets séronégatifs au VZV, le DZB-MMF-sujet, le zona et le DZB-MMF étaient atteints de paralysie de Bell. possiblement lié à des VZVConclusions L’utilisation de DZB seul ou en combinaison avec du MMF n’était pas associée à une augmentation de la morbidité due aux herpèsvirus. Enregistrement des essais cliniques NCT

diabète de type, daclizumab, mycophénolate mofétil, virus d’Epstein-Barr, herpèsvirus Voir le commentaire éditorial de Kumar et Humar, sur les pages -L’utilisation de la thérapie immunosuppressive pour le traitement des maladies auto-immunes augmente rapidement Cette approche est largement utilisée pour la polyarthrite rhumatoïde, systémique lupus érythémateux, et la maladie intestinale inflammatoire, mais il est seulement au stade expérimental pour le traitement du diabète sucré de type TD L’efficacité de la cyclosporine A, anticorps anti-CD et anti-CD monoclonaux pour prévenir, arrêter ou ralentir la progression de la TD ont été étudiés Bien que ces interventions n’aient pas eu un effet thérapeutique durable, elles ont montré une préservation temporaire de la fonction des cellules β pancréatiques. Des efforts continus sont donc en cours pour évaluer d’autres agents afin d’identifier avantages éclairants Dans cette optique, nous avons récemment terminé un essai clinique prospectif, randomisé, multicentrique évaluant Efficacité du mycophénolate mofétil MMF avec ou sans daclizumab DZB comme traitement de la TD débutante L’utilisation d’agents immunosuppresseurs soulève des inquiétudes quant aux complications infectieuses potentielles L’impact sur les infections herpétiques est une préoccupation particulière de la famille des Herpesviridae. Les pathogènes notoires sont le virus Epstein-Barr EBV, le cytomégalovirus CMV, le virus de l’herpès simplex et HSV et HSV, et le virus varicelle-zona VZV L’infection due à ces virus primaires ou réactivation / réinfection a été associée à augmentation de la morbidité et de la mortalité potentielle chez les patients immunodéprimés L’infection à EBV a été associée au développement d’une maladie lymphoproliférative comprenant un lymphome [,, -] En conséquence, le suivi de l’acquisition et de la réactivation des herpèsvirus fournit des données importantes sur l’innocuité. résultat s de prospective sérologique, virologique, et de surveillance clinique de l’infection et de la maladie due à des infections à herpèsvirus chez les patients atteints de TD débutant participant à un essai de MMF et DZB

Sujets et méthodes

Description de l’étude

Il s’agissait d’un essai clinique contrôlé par placebo, randomisé, à double insu et contrôlé par placebo, mené par le TrialNet sur le diabète de type sur des sites chez des sujets âgés de – ans avec TD reconnu pour & lt; mois Le protocole a été approuvé par le comité de surveillance des données et de sécurité DSMB et les comités locaux d’examen institutionnel Tous les sujets ou concierges ont fourni un consentement éclairé écrit et / ou assentSubjects ont été randomisés pour recevoir MMF avec DZB tous les deux de Roche Pharmaceuticals; DZBMMF, MMF et DZB-placebo DZB-MMF, MMF-placebo et DZB DZBMMF-, ou MMF-placebo et DZB-placebo DZB-MMF-MMF ou un placebo a été administré quotidiennement à une dose de mg / m mg / jour maximum en – Des doses de DZB ou de placebo ont été administrées par perfusion intraveineuse au jour de l’étude et des semaines plus tard à la dose de mg / kg. infections primaires ou réactivations

Etudes de laboratoire

Les sujets ont eu des évaluations sérologiques CMV, EBV, HSV et VZV et EBV et CMV polymérase en chaîne PCR au début des infections CMV et EBV ont été contrôlés hebdomadairement par sérologie et PCR pendant les premières semaines de l’étude et bihebdomadaire pendant les semaines subséquentes par la suite, EBV- et Par protocole, si la virémie EBV ou CMV se développait, la PCR était répétée toutes les semaines pendant les premières semaines, toutes les deux semaines pendant les semaines suivantes, et tous les mois, les patients étaient séronégatifs pour le VMC et le CMV. ensuite jusqu’à ce qu’il soit résolu

PCR quantitative de l’ADN EBV en temps réel

Une PCR d’ADN EBV quantitative validée dans le sang total a été réalisée comme décrit précédemment La limite inférieure de détection était des copies / ml et la plage dynamique était ≥ copies d’ADN / mL

PCR quantitative de l’ADN CMV en temps réel

PCR en temps réel ADN CMV a été réalisée en suivant le même protocole décrit pour EBV ADN PCR, mais avec les amorces et les sondes suivantes de la région Eco R: GGCAGCTATCGTGACTGG et GATCCGACCCATTGTCTAAG et sondes CGACGGTGATTCGTGGTCGT-fluorescéine et LC Red -CCAACTGGTGCTGCCGGTCG-phosphate élongation bloc la sensibilité analytique était ≥ copies d’ADN / ml et plage dynamique ≥ copies / ml

Sérologie CMV, EBV, HSV et VZV

Des anticorps ont été mesurés à l’aide les suivants kits approuvés Food and Drug Administration: DiamedixIs-CMV immunoglobuline G IgG Test Kit Diamedix Corp, enzyme liée IgM immunoglobuline Premier CMV M immunoenzymatique test ELISA système Meridian Bioscience, l’antigène de la capside virale Premier VEB EVC IgG ELISA système Meridian Bioscience, antigène nucléaire EBNA Epstein-Barr IgG II Wampole, EBV VCA IgG II Wampole, et immunofluorescence MERIFLUOR EBV IgM Meridian Bioscience HSV et VZV IgG ont été mesurés en utilisant Diamedix HSV & amp; IgG et IgG VZV, respectivement Diamedix Tous les tests ont été effectués selon les instructions du fabricant

Collecte et gestion des données cliniques

De nouveaux signes et symptômes ont été spontanément rapportés par les sujets ou les tuteurs, mais également sollicités à chaque visite d’étude pour l’intervalle entre les visites. Les maladies intercurrentes ont été signalées par le système de signalement des événements indésirables. En outre, si un sujet a développé une virémie CMV ou EBV confirmée par des résultats de PCR positifs séquentiels, le traitement a été suspendu jusqu’à disparition de la virémie définie par des résultats de PCR négatifs séquentiels. Tous les événements indésirables ont été examinés par le médecin. d’une manière masquée par le traitement et classée selon les Critères Communs de Terminologie pour les Événements Défavorables version http: // ctepcancergov / protocolDevelopment / electronic_applications / ctchtm Le DSMB a reçu des rapports de sécurité récapitulatifs trimestriels

Analyses statistiques

Des statistiques descriptives, un test t ou le test de la somme des rangs de Wilcoxon et un test exact de Fisher ont été utilisés pour analyser les caractéristiques des cohortes. La statistique d’Anderson-Darling a été utilisée pour évaluer la normalité; Le cas échéant, les données ont été transformées logarithmique avant les essais. L’aire sous la courbe concentration-temps AUC a été calculée en utilisant la règle trapézoïdale. Pour les séroconverters qui n’avaient pas de charge EBV détectable & lt; copies / mL, une valeur de a été assignée pour le calcul du logiciel AUC SAS G a été utilisée dans toutes les analyses

RÉSULTATS

Caractéristiques démographiques et autres de la population étudiée

Les sujets de l’étude présentaient des caractéristiques démographiques similaires dans le tableau des bras de traitement, y compris l’âge médian des années, des années; % sexe masculin; % de race blanche Au départ,% étaient séropositifs pour EBV,% pour CMV,% pour HSV et% pour VZV Tous les sujets recevaient les perfusions DZB ou placebo La durée moyenne de MMF ou de placebo était de mois SD, mois mois et la moyenne la durée du suivi de l’étude était de mois SD, mois Le traitement n’a pas eu d’impact significatif sur la progression de TD

Tableau Caractéristiques de la population étudiée Paramètre DZBMMF DZBMMF-a DZB-MMF DZB-MMF- Non Âge, années, fourchette médiane – – – – Sexe Masculin Féminin Ethnicité Hispanique Non-Hispanique Complété Injections de DZB / placebo injections injectées Mois sur MMF / placebo, moyenne SD Mois de suivi, SD SDV séropositive moyenne à l’enrôlement CMV séropositif à l’enrôlement / / / / HSV séropositif à l’enrôlement / / / / VZV séropositif à l’enrôlement / / / / Paramètre DZBMMF DZBMMF-a DZB-MMF DZB- MMF- Non Âge, années, gamme médiane – – – – Sexe Masculin Féminin Origine Hispanique Non-Hispanique Complété DZB / placebo injections injection … injections Mois sur MMF / placebo, moyenne SD Mois de suivi, moyenne SD EBV séropositive à l’enrôlement CMV séropositif à l’enrôlement / / / / HSV séropositif à l’enrôlement / / / / VZV séropositif à l’enrôlement / / / / Les données sont présentées comme non % sauf indication contraireAbbreviations: CMV, cytomegalovirus; DZB, daclizumab; EBV, virus d’Epstein-Barr; HSV, virus de l’herpès simplex; MMF, mycophénolate mofétil; SD, écart-type; VZV, varicella zoster virusa Ce groupe n’a eu que des participants en raison d’une erreur de randomisation

Infections primaires et réactivations de l’EBV

Des cas de syndromes de type mononucléose ont été signalés. Deux cas ont été signalés chez des sujets infectés par EBV primaire et un sujet en réactivation EBV. Les sujets restants ne présentaient aucun signe d’infection EBV active associée par sérologie ou PCR Tous les symptômes cliniques chez les sujets avec des syndromes monosensibles associés à l’EBV résolus sans interventions thérapeutiques Cependant, les protocoles d’étude ont été retenus par protocole comme indiqué ci-dessus. Les infections primaires ont été documentées par PCR EBV positive chez des sujets qui étaient séronégatifs EBV au départ: chacun dans les groupes DZBMMF et DZBMMF-, dans le groupe DZB-MMF, et dans le groupe DZB-MMF- Tableau L’ampleur de la virémie mesurée par AUC variait de à log copies d’ADN EBV / mL et n’apparaissait pas très différente parmi les groupes de traitement Huit des sujets avaient ≥ échantillon de sérum testé pour les anticorps spécifiques de l’EBV après le résultat de la PCR positif Parmi les sujets avec un suivi sérologique, tous séroconvertis pour IgG anti-V CA à une moyenne de semaines après le premier résultat de PCR positif Six et les sujets ont également développé des IgM anti-VCA et IgG anti-EBNA positives, respectivement, en moyenne et des semaines, respectivement, après le premier résultat de PCR positif. les anticorps anti-EBNA ont eu la dernière évaluation sérologique lors de la même visite lorsque la première PCR sanguine EBV positive a été détectée Des comparaisons statistiques formelles n’ont pas été réalisées dans les groupes de traitement en raison du faible nombre d’infections primaires EBV dans chaque groupe. l’infection avait une maladie symptomatique qui se manifestait par un syndrome de mononucléose infectieuse Les deux maladies cliniques et la virémie ont été résolues sans l’utilisation de la thérapie antivirale

Tableau Caractéristiques des sujets infectés par le virus Epstein-Barr primaire Paramètre DZB MMF DZB MMF-DZB – MMF DZB – MMF- Général Non primaire / Non séronégatif% / / / / / Âge, années, intervalle médian – – – – Sexe Masculin, Non % … … Femelle, Non% PCR-positive, Non AUC log EBV ADN / mL, moyenne SD … Non avec IgM VCA séroconversion Mois de la première PCR à la première IgMa positive, moyenne SD Non à la séroconversion IgG VCA Mois de la PCR à la première IgGa positive , moyenne SD Non% EBNA séroconversion Paramètre DZB MMF DZB MMF-DZB – MMF DZB – MMF- Général Non primaire / Non séronégatif% / / / / / Âge, années, gamme médiane – – – – Sexe Homme, Non% … … Femme , Non% PCR-positif, Pas de log AUV EBV DNA / mL, moyenne SD … Non avec séroconversion IgM VCA Mois de la première PCR à la première IgMa positive, moyenne SD Non à la séroconversion IgG VCA Mois de la PCR à la première IgGa positive, SD moyenne Non% séroconversion EBNA Abréviations: ASC, aire sous la courbe concentration-temps; DZB, daclizumab; EBNA, antigène nucléaire d’Epstein-Barr; EBV, virus d’Epstein-Barr; IgG, immunoglobuline G; IgM, immunoglobuline M; MMF, mycophénolate mofétil; PCR, amplification en chaîne par polymérase; SD, écart-type; VCA, antigène de capside virale Les moyennes ont été calculées sur la base des données des séroconvertisseurs uniquement. Sérologie a été réalisée à des intervalles mensuels.Vérifier les sujets ayant des antécédents sérologiques d’infection EBV antérieure, avait des réactivations détectées par PCR EBV dans le sang total. mois avant le premier résultat PCR positif, qui était similaire à la fréquence globale des tests PCR EBV effectués dans la PCR non réactivateurs par mois Réactivations survenues dans les sujets DZBMMF, DZBMMF-, DZB-MMF, et DZB-MMF- Tableau Le temps moyen à partir de L’entrée de l’étude au moment où la première PCR positive a été observée était de DZBMMF, de DZBMMF, de DZB-MMF et de DZB-MMF cialis generique. Au moment de la réactivation, les sujets recevaient des médicaments actifs. placebo et avait déjà terminé ou interrompu le traitement et étaient suivis de médicaments Chez les sujets toujours sous traitement actif ou un placebo, le médicament de l’étude wa s arrêtés après des résultats positifs consécutifs à l’EBV PCR Néanmoins, les sujets DZBMMF avaient tendance à avoir des épisodes de réactivation plus prolongés que le placebo par rapport à des mois; P = et AUC légèrement plus élevée pour la virémie par rapport aux copies d’ADN log EBV / mL; P = Les groupes DZB-MMF et DZBMMF- avaient trop peu de sujets avec réactivation pour effectuer des comparaisons significatives

Tableau Caractéristiques des sujets ayant des réactivations du virus d’Epstein-Barr Paramètre DZBMMF DZBMMF-DZB-MMF DZB-MMF- En général Non positif / total% / / / / / Âge, années, intervalle médian – – – – – Sexe Homme, Non% Femme, No% … Mois à l’étude avant la réactivation, SD moyen Mois de virémie EBV, moyenne SD Peak journal EBV ADN, copies / mL, moyenne SD AUC log EBV ADN, copies / mL, moyenne SD Paramètre DZBMMF DZBMMF-DZB-MMF DZB-MMF – Globalement Non positif / total% / / / / / Âge, années, intervalle médian – – – – – Sexe Homme, Non% Femme, Non% … Mois d’étude avant réactivation, SD moyen Mois de virémie EBV, moyenne SD Journal de crête ADN EBV, copies / mL, moyenne SD AUC journal EBV DNA, copies / mL, moyenne SD Abréviations: ASC, aire sous la courbe concentration-temps; DZB, daclizumab; EBV, virus d’Epstein-Barr; MMF, mycophénolate mofétil; SD, écart-typeVoir grand Un des sujets ayant eu une réactivation EBV a développé des symptômes semblables à des mois mois après le premier résultat positif EBV PCR Les symptômes se sont résolus spontanément, mais le sujet a continué à être virémique pendant plusieurs mois. était dans le groupe DZB-MMF

Infections primaires et réactivations du CMV

Au départ, les participants étaient séropositifs pour le CMV Quatre sujets, chacun dans les groupes DZB-MMF et DZB-MMF- et dans le groupe DZBMMF, ont contracté une infection primitive au CMV lors de l’étude documentée par séroconversion Les séroconversions ont été confirmées par des résultats sérologiques lors de visites ultérieures Toutes les infections primaires du CMV étaient asymptomatiques. Les résultats de PCR du CMV du sang étaient négatifs chez tous les sujets présentant des infections primaires avant et après la séroconversion, mesurés par le moniteur mensuel. Il n’y avait pas de résultats positifs du CMV PCR chez les sujets séropositifs pour le CMV.

Infections primaires et réactivations du VHS

Au départ, parmi les participants ayant des échantillons sériques disponibles, le VHS était séropositif et les sujets séroconvertis au cours de l’étude. Dix sujets ont développé des infections symptomatiques à VHS, comprenant des épisodes génitaux et orolabiaux, y compris des sujets avec récurrences. dans le groupe DZB-MMF et dans le groupe DZB-MMF- Un des sujets DZB-MMF- présentait une gingivite à HSV primaire et le sujet dans le DZBMMF qui avait un épisode HSV génital diagnostiqué pour la première fois au cours de l’étude n’avait pas Données sérologiques de base Les sujets restants avaient récurrence HSV orolabial L’incidence des infections récurrentes HSV n’était pas significativement différente entre les groupes de traitement P =, Fisher test exact Quatre sujets ont reçu un traitement antiviral, y compris les sujets qui ont également été prescrits antiviraux prophylactiques en raison de récidives multiples Les autres épisodes résolu sans traitement antiviral Un sujet avec plusieurs récurrences également arrêté le médicament d’étude au cours de l’une des récurrences HSV

Réactivations VZV

Parmi les sujets,% étaient séropositifs au VZV au départ. Un épisode d’herpès zoster dans cette étude a été documenté chez un receveur DZB-MMF. Le sujet présentait une éruption cutanée spontanément résolutive après plusieurs jours de traitement par le valacyclovir et n’était pas compliquée par un post-herpétique. Un sujet séropositif au VVS, séronégatif pour le VZV dans le groupe DZB-MMF, a présenté un épisode de paralysie de Bell, parfois associé à une réactivation du VHS ou du VVZ Le sujet a été traité par le valacyclovir sans une preuve spécifique de la réactivation du VZV Les symptômes cliniques améliorés par la thérapie

DISCUSSION

Les anticorps IgG anti-VCA développés par l’EBV primaire suggèrent que la capacité à monter des réponses immunitaires humorales n’a été affectée par aucune des combinaisons de médicaments. Les réponses IgM ont été démontrées chez% des sujets avec un suivi sérologique, ce qui est en accord avec la fréquence des réponses IgM chez les individus immunocompétents atteints de mononucléose infectieuse associée à l’EBV Tous les sujets ayant un mois de suivi après le premier résultat PCR positif ont développé des anticorps anti-EBNA L’absence de séroconversion en EBNA a été associée à un risque accru de Par conséquent, il était rassurant de documenter la séroconversion de l’EBNA chez tous les sujets atteints d’une infection primaire à EBV qui avaient une durée de suivi adéquate dans cette étude. Les réactivations de l’EBV se sont produites en% de l’EBV séropositif. sujets; La réactivation EBV asymptomatique a été fréquemment décrite chez des donneurs de sang sains et d’autres individus immunocompétents Cependant, les études chez des volontaires sains ont fourni des informations transversales sur la réactivation de l’EBV, alors que nos données étaient longitudinales, rendant Il est difficile de comparer les taux de réactivation de l’EBV chez nos sujets atteints de DT avec ceux rapportés dans la population générale. Il est à noter qu’un taux de réactivation de l’EBV similaire à celui de cette étude a été trouvé chez les patients recevant le placebo. Kroll et al., Manuscrit en préparation Les charges virales au cours des réactivations pourraient varier en amplitude de & gt; Les durées de réactivation étaient également très variables à partir d’une seule visite confirmée avec un second test la semaine suivante à ≥ mois. Cependant, comme la réactivation a débuté des mois avant que le sujet ne devienne symptomatique et ne s’étende encore pendant plusieurs mois après la disparition des symptômes, il est difficile de savoir si l’EBV était réellement responsable de cet événement indésirable. Anticorps monoclonaux de souris humanisés CD pour prévenir la progression de l’apparition précoce TD a montré des symptômes infectieux ressemblant à la mononucléose chez% des receveurs actifs Cependant, dans notre étude, peut-être en raison de l’intensité réduite de l’immunosuppression, les réactivations EBV n’étaient pas associées conséquences cliniques quel que soit le traitement p Bien qu’il n’y ait pas de différences cliniques entre les groupes de traitement, les sujets DZBMMF présentaient une virémie prolongée et un plus grand nombre de copies de l’ADN EBV circulant que les témoins DZB-MMF- Ceci suggère que l’association médicamenteuse avait un effet immunologique, bien que modeste. documenté par ADN du CMV PCR dans le sang total Il y avait des infections primaires du CMV pendant l’étude, toutes asymptomatiques et non accompagnées de virémie. Bien qu’il soit possible que de brefs épisodes transitoires de virémie surviennent entre les tests programmés, nos résultats indiquent que L’immunosuppression chez les receveurs de MMF et / ou de DZB n’était pas assez intense pour provoquer une morbidité associée au CMV. Le zona de Herpes est une complication fréquente de l’immunosuppression à médiation cellulaire. Cependant, dans cette étude, l’incidence du zona était en accord avec les années-personnes. incidence du zona signalée dans la population générale appariée selon l’âge – années Pris ensemble, le a indiquent que le taux de réactivation du VZV symptomatique n’a pas été affecté par le traitement ou la TD dans cette petite étude. Les réactivations du HSV semblent être regroupées dans les groupes DZBMMF et DZB-MMF, mais les différences n’atteignent pas de signification statistique. Les données indiquent que même si les infections symptomatiques au VHS n’étaient pas rares dans cette population, leur morbidité ne semblait pas différer de celle de la maladie du VHS chez les patients traités par antiviraux. L’étude MMF / DZB était le premier essai d’intervention utilisant le traitement immunosuppresseur mené par le groupe d’étude TD TrialNet. En l’absence de données détaillées sur l’évolution clinique des infections herpétiques chez les patients TD traités avec des médicaments immunosuppresseurs, il a été jugé important infections, en particulier EBV et CMV Rétrospectivement, la combinaison MMF / DZB était sûre et le coût du moniteur était plus élevé que justifié Néanmoins, cette étude a fourni de nouvelles données sur l’histoire naturelle des infections à herpèsvirus chez les individus TD avec ou sans traitement MMF / DZB, y compris la fréquence élevée d’EBV réactivations chez les receveurs double-placebo, qui seront utiles dans la planification des moniteurs viraux dans les futures études

Remarques

Remerciements Nous remercions le Dr Lisa Espagne pour ses nombreuses discussions utiles sur le projet et le manuscrit; Patricia Young et Bonnie Dighero pour le soutien technique; Julie Ford pour le soutien organisationnel; et le personnel du site clinique et les participants à l’étude pour mener l’étude parentale. Le sponsor de l’essai était le groupe d’étude Trial Type Diabetes, qui est un réseau d’essais cliniques financé par les National Institutes of Health NIH par l’Institut national du diabète et digestif et Maladies rénales, l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, et l’Institut national de santé infantile Eunice Kennedy Shriver et de développement humain, à travers les accords de coopération U DK, U DK, U DK, U DK, U DK, U DK , U DK, U DK, U DK, U DK, U DK, U DK, U DK, U DK, U DK, U DK, et un contrat HHSNC; le Centre national des ressources de la recherche, par le biais des prix de la recherche translationnelle clinique UL RR, UL RR, UL RR, UL RR, UL RR, UL RR, UL RR, UL RR, UL RR, UL RR, P DK, et le Centre de recherche clinique générale Prix ​​M RR; la Fondation pour la recherche sur le diabète juvénile (FRDJ); et l’American Diabetes Association ADA Les médicaments utilisés dans cette étude ont été fournis gratuitement par Roche Pharmaceuticals Le contenu de cet article relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles du NIH, de la JDRF, de l’ADA ou de Roche. Produits pharmaceutiques Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués