Fosfomycine: Utilisation au-delà des voies urinaires et des infections gastro-intestinales

La pénurie de nouveaux agents antimicrobiens a incité la communauté scientifique à reconsidérer la valeur potentielle des anciens antibiotiques. Une recherche de la littérature a été effectuée pour compiler des preuves pertinentes concernant l’efficacité et l’innocuité de la fosfomycine pour le traitement des patients à gram positif et / ou gram- infections bactériennes négatives excluant l’infection des voies urinaires et l’infection gastro-intestinale Des études potentiellement pertinentes ont été examinées en détail chez des patients présentant diverses infections gram-positives et gram-négatives de divers organes, y compris la pneumonie et d’autres infections respiratoires; ostéomyélite; méningite; les infections de l’oreille, du nez et de la gorge; infections chirurgicales; infections obstétriques et gynécologiques; arthrite; septicémie; péritonite; lymphadénite cervicale; les infections oculaires; infections du pied diabétique; la fièvre typhoïde étant traitée avec de la fosfomycine seule ou en association avec d’autres antibiotiques, la guérison a été obtenue en% des patients et une amélioration a été notée en% dans les essais comparatifs de prophylaxie périopératoire incluant un total de patients subissant une chirurgie colorectale, la fosfomycine- combinaison de métronidazole a conduit à des résultats similaires à ceux obtenus avec la combinaison d’autres antibiotiques doxycycline, ampicilline ou céphalothine et métronidazole A une époque où il y a une pénurie de nouveaux antibiotiques, la fosfomycine pourrait être considérée comme un traitement alternatif des infections. causée par des bactéries gram-positives et gram-négatives, en plus de son utilisation traditionnelle dans le traitement des infections urinaires et gastro-intestinales non compliquées Recherche supplémentaire sur l’activité antimicrobienne in vitro de la fosfomycine, en particulier contre les agents pathogènes multirésistants comme la β-lactamase à spectre étendu -productrice et / ou productrice de métallo-β-lactamase nterobacteriaceae et Pseudomonas aeruginosa, et sur l’efficacité et l’innocuité du médicament dans le traitement des patients atteints de telles infections peuvent être justifiés

Le problème sans cesse croissant de la résistance antibactérienne est bien compris et beaucoup craint pour ses conséquences potentielles. Les cliniciens ont souvent des problèmes à choisir un traitement antibiotique approprié pour traiter les infections causées par des bactéries gram-positives et gram-négatives, parce que ces pathogènes sont souvent résistants à plusieurs classes de antibiotiques Des bactéries résistantes aux médicaments, telles que Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline et Pseudomonas, Acinetobacter et Klebsiella multirésistantes, ont été fréquemment isolées de patients atteints d’infections graves et sont associées à un taux de mortalité considérable. Ces faits ont créé le besoin de découvrir de nouvelles infections. solutions thérapeutiques efficaces ou même réévaluer et réintroduire des agents thérapeutiques déjà existants, tels que la colistine , pour ajouter à la liste des quelques antibiotiques restants utilisés pour traiter les infections causées par des bactéries pharmacorésistantesFosfomycine, un dérivé de l’acide phosphonique cis-, – époxypropylphosphonique acide, était La fosfomycine trométhamine, un sel soluble dont la biodisponibilité est améliorée par rapport à la fosfomycine, est préparée de manière synthétique et est approuvée pour le traitement des infections urinaires non compliquées des infections urinaires causées par Escherichia coli et Enterococcus faecalis. certains pays, tels que le Japon, l’Espagne, l’Allemagne, la France, le Brésil et l’Afrique du Sud, la fosfomycine a été largement utilisé pour & gt; ans , et aux Etats-Unis, un produit apparenté est disponible pour la thérapie orale des infections urinaires non compliquées commercialisées sous la marque Monurol [Inpharzam] et consistant en un sachet contenant de la fosfomycine trométhamine, équivalent à g de fosfomycine en Europe, le dérivé de trométhamine et la fosfomycine calcique pour usage oral, ainsi que la fosfomycine disodique pour usage intraveineux, sont disponibles et commercialisés sous différentes marques en Espagne, par exemple, le médicament est disponible sous forme de capsules de fosfomycine -mg de calcium, -g ampoule de fosfomycine disodique pour l’injection intramusculaire, et -g et -g ampoules de fosfomycine disodique pour l’utilisation intraveineuse [Fosfocina; Laboratorios ERN]] La fosfomycine a un mécanisme d’action bactéricide Elle inhibe l’uridine diphosphate-GlcNAc énol-pyruvyltransférase MurA ; l’utilisation d’un système bactérien de transport actif de glycérophosphate et de glucose-phosphate est nécessaire pour réaliser la lyse membranaire du pathogène ciblé, tout en minimisant la possibilité de résistance croisée avec d’autres antibiotiques Cette revue des données publiées disponibles utilisant les bases de données PubMed et Scopus recherche pour la période de novembre à janvier se concentre sur l’évaluation de l’efficacité et de la sécurité de la fosfomycine pour le traitement d’infections autres que les voies urinaires et gastro-intestinales causées par des bactéries gram-positives et gram-négatives. Les études, y compris les rapports de cas et les essais cliniques rédigés en anglais, allemand ou français, ont été examinées et incluaient des données pour les patients de tous les âges, des nourrissons aux personnes âgées atteintes de diverses maladies sauf les infections urinaires et les infections gastro-intestinales

Activité in vitro

Les points de rupture pour définir la résistance pour une utilisation sous licence diffèrent: ⩾ mg / L, selon le Clinical and Laboratory Standards Institute , & gt; mg / L selon la British Society for Antimicrobial Chemotherapy , et & gt; mg / L selon le Comité des Antibiogrammes de la Société Française de Microbiologie Il a une activité in vitro contre S aureus MIC, mg / L; CMI, mg / L , Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae et E faecalis Listeria monocytogenes est résistant à la fosfomycine, alors que d’autres espèces de Listeria, par exemple Listeria ivanovii, peuvent être sensibles La fosfomycine montre une très bonne activité contre de nombreuses bactéries Gram négatif. comme E coli, les espèces Proteus, Klebsiella pneumoniae, les espèces Enterobacter, Serratia marcescens, et Salmonella typhi Pseudomonas aeruginosa CMI, mg / L; La CMI, mg / L présente des taux de résistance considérables Cependant, une combinaison de fosfomycine et d’un autre antibiotique céfépime, aztréonam ou méropénem a été efficace dans une étude in vitro impliquant des isolats cliniques de P aeruginosa provenant d’expectorations, d’urine et de sang Acinetobacter baumannii est résistant à la fosfomycine , bien que des combinaisons in vitro de fosfomycine avec des aminoglycosides puissent être synergiques Bacteroides fragilis est résistant à la fosfomycine

Caractéristiques pharmacologiques

La fosfomycine a un poids moléculaire bas et une demi-vie moyenne demi-vie ± SD, ± h et, par conséquent, pénètre facilement dans divers tissus, atteignant les CMI nécessaires pour inhiber la croissance de la plupart des agents pathogènes. La fosfomycine a montré une excellente diffusion dans l’humeur aqueuse et le corps vitré des patients devant subir une chirurgie de la cataracte , ainsi que dans le LCR des patients atteints de méningite Lorsque la fosfomycine est administrée par voie intraveineuse à g toutes les h, les valeurs moyennes ± ET de la surface sous la courbe concentration-temps pour l’intervalle posologique de h étaient ± mgim⩾h / L et ± mgim⩾h / L pour le plasma et le LCR, respectivement, après l’administration intraveineuse d’une dose unique de g de fosfomycine P & lt; Le rapport moyen ± écart-type de l’aire sous la courbe concentration-temps pour le liquide céphalo-rachidien à l’aire sous la courbe concentration-temps pour le plasma était ± après une dose unique et ± après des doses multiples P & lt; À l’état d’équilibre, le temps au-dessus des valeurs de MIC t & MIC était de%,% et% pour les agents pathogènes avec des valeurs de CMI de mg / L, mg / L et mg / L, respectivement. système de transport pour son entrée dans les cellules peut s’avérer utile pour le traitement des patients atteints de maladies telles que la granulomatose chronique La forme du médicament pour l’utilisation intraveineuse est la fosfomycine disodique; ceci est associé à un apport élevé en sodium pouvant être une limitation chez les patients insuffisants cardiaques ou hémodialysés. La transformation en métabolites n’a pas été notée et le médicament est excrété inchangé dans l’urine. Aucune sécrétion tubulaire chez les patients anouriques hémodialysés. La demi-vie de la fosfomycine trométamol pendant l’hémodialyse était de h. Chez les patients présentant des degrés variables d’insuffisance rénale, la demi-vie de la fosfomycine augmentait de h à h, et le pourcentage de fosfomycine récupérée dans l’urine diminuait de environ deux tiers de% à%

Interactions médicamenteuses

Peu de données provenant d’études in vivo concernant les interactions médicamenteuses de la fosfomycine sont disponibles Le métoclopramide réduit la biodisponibilité de la fosfomycine , alors que la cimétidine n’a aucun effet

Effets indésirables

Un faible taux d’événements indésirables, principalement associés au tractus gastro-intestinal et à la peau, a été rapporté dans les études examinées. Les événements indésirables, tels que les troubles gastro-intestinaux légers, n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement sauf chez les patients souffrant de nausées et de neutropénies Chez d’autres patients, la phlébite locale , la douleur au site d’injection principalement observée chez les patients ayant reçu une administration intramusculaire [,,], et les changements du nombre d’éosinophiles étaient soit tolérables, soit transitoires De plus, des études expérimentales ont étayé la fosfomycine confère un effet protecteur lorsqu’il est co-administré avec le cisplatine, réduisant ainsi son éventuelle ototoxicité et néphrotoxicité Il est intéressant que la fosfomycine semble être relativement bien tolérée par les nouveau-nés et les enfants, même après plusieurs mois d’administration , améliorant ou guérissant Dans une autre étude , la fosfomycine a été administrée pendant des jours à des enfants atteints de ns septicémie, conduisant à la guérison de l’infection chez% des enfants sans effets indésirables significatifs rapportés

Utilisation clinique

d – ans Fosfomycine a été utilisé pour le traitement de la méningite chez les patients [,,,], endocardite chez les patients , infection oculaire chez les patients , infection postopératoire chez les patients et encéphalite , shunt infection [ ], une infection de la circulation sanguine , une entérite aiguë , une glomérulonéphrite , une prostatite et une infection pulmonaire chez le patient Les agents pathogènes à Gram positif et Gram négatif les plus courants étaient S aureus et P aeruginosa. cas, la fosfomycine a été administrée aux patients selon l’intention première ou selon les résultats des tests de sensibilité, alors qu’elle a été administrée aux patients restants après l’échec des antibiotiques administrés précédemment pour obtenir une résolution de l’infection. La fosfomycine a été administrée par voie intraveineuse. – g par jour, administré en doses divisées toutes les heures pendant un maximum de jours; dans la majorité des cas, il a été administré en association avec d’autres antibiotiques ceftriaxone, céfotaxime, céfopérazone, ciprofloxacine, gentamicine, amikacine, vancomycine, aztréonam, rifampicine ou sulbactam. Aucun événement indésirable majeur n’a été rapporté par aucun des patients, bien que l’érythème et la douleur au site d’injection ont été notés au cas où La résolution de l’infection a été atteinte en% des cas, l’amélioration a été atteinte en% , et un échec du traitement a été observé en%. Dans les études qui ont rapporté des données de suivi, les périodes de suivi allaient du mois au mois. Neuf séries de cas pertinentes ont également été examinées [, -]; la majorité provenait de France, y compris des patients avec des infections à Gram négatif et des patients avec des infections à Gram positif. Il y avait des patients masculins et féminins; Parmi ces patients, il y avait des enfants âgés de plusieurs mois à plusieurs années, et des adultes étaient âgés de – ans. La fosfomycine a été administrée à des patients atteints de méningite [,,,] et d’endophtalmie ; dans certains cas, l’infection est survenue après une opération ou un traumatisme Fosfomycin a été administré pour traiter les infections pulmonaires chez les patients atteints de fibrose kystique, septicémie chez les patients, endocardite chez les patients ayant développé l’infection après implantation du stimulateur cardiaque, venticulite chez les patients , et l’arthrite chez les patients Les principaux agents pathogènes étaient P aeruginosa, S aureus et S epidermidis La raison de l’administration de fosfomycine était l’échec du traitement chez les patients ayant reçu des antibiotiques précédents [,,,] Le reste des patients fosfomycine sur la base du protocole de traitement thérapeutique ou des résultats du test de sensibilité Chez les patients inclus dans ces séries de cas, la fosfomycine – g par jour, administrée en doses fractionnées, a été administrée par voie intraveineuse en association avec d ‘autres antibiotiques tels que aminosides, pénicillines, et les céphalosporines; la durée moyenne du traitement était de jours, à l’exclusion des patients atteints de fibrose kystique qui ont reçu un traitement pendant de longues périodes Le taux de guérison global dans ces séries de cas était de% de patients guéris expérimentés Aucun effet indésirable n’a été rapporté [tableau [ -, -] Présentation de données concernant l’efficacité et la tolérance de la fosfomycine pour le traitement de diverses infections gram-positives et gram-négatives chez les patients hospitalisés La plupart des études provenaient d’Espagne et de France, suivie par l’Allemagne et l’Autriche. fosfomycine sont inclus dans ces études de ces patients, avaient déjà reçu des antibiotiques pénicillines, céphalosporines, tétracycline, ciprofloxacine, clindamycine, ou chloramphénicol qui n’ont pas conduit à la résolution de l’infection, avaient déjà subi une neurochirurgie ou autre type d’opération, et étaient des patients traumatisés Les pathogènes les plus communément isolés étaient les espèces de Staphylococcus , Streptococcus, P aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella, E coli, Proteus et S typhi Ces pathogènes ont causé une grande variété d’infections, y compris la pneumonie et d’autres infections respiratoires [,,,,,, -]; ostéomyélite [,,,,,,,]; méningite [, , , ]; infections de l’oreille, du nez et de la gorge [,,,,]; infections chirurgicales [,,]; infections obstétricales et gynécologiques [,,]; l’arthrite ; septicémie ; péritonite ; lymphadénite cervicale ; infections oculaires ; infections du pied diabétique ; et fièvre typhoïde La fosfomycine a été administrée aux patients par voie orale, intraveineuse ou intramusculaire ou par une combinaison de voies à raison de – g par jour, administrée en doses fractionnées toutes les deux. Dans les études qui ont fourni des données pertinentes, La fosfomycine administrée seule ou en combinaison avec d’autres antibiotiques, tels que le céfotaxime, la ceftriaxone, la pénicilline, l’ampicilline, l’amoxicilline, la clindamycine, la gentamicine ou la ciprofloxacine, a nécessité des interventions chirurgicales en plus du traitement à la fosfomycine [ ,,,, -,,,,]

Tableau View largeTélécharger slideCohort études descriptives concernant l’utilisation de la fosfomycine pour le traitement de diverses infections gram-négatives et gram-positivesTable View largeDownload slideCohort études descriptives concernant l’utilisation de la fosfomycine pour le traitement de diverses infections gram-négatives et gram-positivesLe taux de guérison globale de la fosfomycine Dans les études examinées dans le [tableau], le pourcentage de patients ayant guéri de la guérison était de%, tandis que celui des patients rapportés dans les rapports de cas et les séries de cas, ainsi que dans les études incluses dans le tableau [tableau Les patients ont reçu de la fosfomycine et le taux de guérison a été de 100%. Une bonne tolérance à la fosfomycine a été rapportée par les patients dans la plupart des études fournissant des données pertinentes:% des patients ont rapporté des symptômes gastro-intestinaux légers, par exemple des nausées , diarrhée, épigastralgie et vomissements; % des manifestations cutanées développées, p. ex. éruption cutanée, dermatite et exanthème; % de douleur ressentie au site d’injection ou à la phlébite; et%,% de, et% des patients ont montré des augmentations modérées de la numération plaquettaire, du nombre d’éosinophiles et des taux de transaminases, respectivement.Au tableau, les données d’études prophylactiques sur la fosfomycine sont présentées [, -] Quatre de ces études étaient randomisées. Suède et du Danemark et des patients impliqués qui ont subi des opérations colorectales électives Fosfomycin g administré quotidiennement par voie intraveineuse et le métronidazole ont été donnés en préopératoire aux patients et ont continué pendant un maximum de jours après l’opération; Le métronidazole et la doxycycline, la céphalothine, la bacitracine-néomycine ou l’ampicilline ont été administrés aux patients et poursuivis en postopératoire pendant une période semblable à celle de la fosfomycine. Parmi les patients ayant reçu l’association fosfomycine-métronidazole, des infections infectieuses profondes, abdominales ou Parmi les patients qui ont reçu une prophylaxie avec des antibiotiques autres que la fosfomycine,% ont développé des complications infectieuses en ce qui concerne la pneumonie, dans la seule étude qui a fourni des données pertinentes [%,% des patients recevant le traitement fosfomycine et% ont développé cette infection nosocomiale après avoir subi des opérations Au total, des patients sont décédés des suites de complications infectieuses dans le groupe fosfomicine et dans le groupe de comparaison, et des effets indésirables bénins ont été rapportés. Enfin, la cinquième étude concernait des patients traumatisés n’ont pas été traités chirurgicalement pour leur fra Après la réduction de la fracture, la fosfomycine a été administrée par voie prophylactique en monothérapie, soit quotidiennement par voie orale ou intramusculaire chez tous les patients; aucune complication infectieuse n’a été rapportée

La preuve recueillie à partir des études examinées suggère que la fosfomycine peut être utilisée comme un agent prophylactique ou thérapeutique de rechange pour les infections causées par diverses bactéries Gram positif et Gram négatif Une vue de la table largeTéléchargements concernant l’utilisation prophylactique de la fosfomycine doit reconnaître que la majorité des études dans cette revue sont ouvertes et / ou non comparatives. En plus des études que nous avons examinées en détail, des résultats favorables concernant l’efficacité et l’innocuité de la fosfomycine ont été fournis par plusieurs essais cliniques menés au Japon. ] Plus précisément, la forme orale de la fosfomycine s’est avérée efficace chez% des patients, alors que la forme parentérale était efficace chez% des patients ayant reçu de la fosfomycine pour le traitement de plusieurs infections gram-positives et gram-négatives. un traitement nébulisé chez les patients atteints de maladies chroniques sinusite , diminuant les symptômes du% de patients à divers degrésTout en tenant compte du problème croissant de résistance antimicrobienne dans le monde entier et le fait que le succès du traitement avec la fosfomycine rapporté dans les études examinées était principalement parmi les patients traités au cours des décennies précédentes, il est possible Cependant, la fosfomycine s’est montrée cliniquement utile dans le traitement des infections dues à diverses bactéries multirésistantes, telles que les pneumocoques résistants à la pénicilline, le S aureus résistant à la méthicilline, la vancomycine. les entérocoques résistants principalement E faecalis; La sensibilité à Enterococcus faecium varie largement, de% à% , et les entérobactéries productrices de β-lactamases à spectre étendu Dans la plupart de ces infections, le médicament est administré en association avec un autre antibiotique.

Développement de la résistance aux médicaments

Les données d’études in vitro montrent qu’un inconvénient de la fosfomycine est qu’elle peut être associée au développement d’une pharmacorésistance. Cependant, des études cliniques impliquant l’utilisation de la fosfomycine pour traiter les infections urinaires montrent que, dans les pays où le médicament a été utilisé pendant de nombreuses années. années, ~% de divers pathogènes bactériens sont résistants à la fosfomycine, et ce pourcentage est pratiquement resté le même pendant plusieurs années On a postulé que la résistance à la fosfomycine entraîne un coût biologique, c’est-à-dire que les souches pathogènes dans d’autres infections que les infections urinaires, la fosfomycine a conservé sa valeur dans certains pays, malgré la présence d’autres schémas thérapeutiques efficaces, les associations impliquant la fosfomycine restent cliniquement utiles Dans les infections autres que les infections urinaires, une incidence moyenne de rapporté pour P aeruginosa Il est intéressant de noter que, dans les études où la fosfomycine a été utilisée pour la prophylaxie chirurgicale, un% e une concentration de résistance à la fosfomycine a été notée chez les bactéries aérobies à Gram négatif, mais aucune résistance n’a été observée parmi les souches causant une infection après une chirurgie colorectale élective; ceci suggère que la résistance émergente à la fosfomycine peut être associée à une moins bonne condition biologique Les pathogènes qui ont le plus souvent développé une résistance au cours du traitement étaient les espèces P aeruginosa et Klebsiella Dans les études que nous avons examinées en détail et qui figurent dans le tableau [-, -], une résistance à la fosfomycine a été notée chez un total de% des patients; il a été fait référence à divers pathogènes, y compris les espèces Staphylococcus coagulase négative, P aeruginosa, les espèces Klebsiella et les espèces Enterobacter. En outre, les patients ont développé des surinfections dues à P aeruginosa et Enterobacter cloacae résistants à la fosfomycine et à la ceftriaxone . une des raisons pour lesquelles les cliniciens ont utilisé le médicament principalement comme une thérapie de combinaison, plutôt que comme monothérapie En outre, la fosfomycine présente généralement une synergie in vitro avec d’autres classes d’antibiotiques, tels que les β-lactamines contre S aureus, Staphylococcus coagulase négative espèces, S pneumoniae, et P aeruginosa [,,]; cependant, parfois, l’antagonisme ou l’indifférence a été noté avec de telles combinaisons [,,] Une étude étudiant les mécanismes de résistance des isolats de P aeruginosa à la fosfomycine a montré que la présence d’adénosine triphosphate accélérait l’inactivation de la fosfomycine par P aeruginosa et, deuxièmement, il n’y avait pas de preuves solides prouvant le transfert de résistance via les plasmides, bien que d’autres recherches soient nécessaires sur le mécanisme exact de la résistance, car elle n’est pas encore clairement comprise D’autre part, une souche P aeruginosa La fosfomycine par voie intraveineuse s’est avérée efficace dans le traitement du P aeruginosa multirésistant chez les patients atteints de fibrose kystique . Il est également possible de traiter la poliomyéline par la fosfomycine, l’amikacine et la polymyxine B . Il convient de noter que la fosfomycine possède une excellente activité in vitro contre la β-lactamase à large spectre K pneumoniae et E. coli , bien que ise Ces faits soulignent la nécessité de poursuivre la recherche sur la sensibilité des pathogènes à Gram négatif à la fosfomycine

Résumé

La fosfomycine est un agent bactéricide qui présente de faibles niveaux de toxicité ainsi qu’un faible niveau de résistance croisée avec d’autres antibiotiques. Selon les données disponibles provenant des études cliniques et autres incluses dans cette revue, nous croyons que d’autres recherches sur l’activité antimicrobienne in vitro de la fosfomycine, notamment contre les agents pathogènes multirésistants, et sur l’efficacité et l’innocuité du médicament dans le traitement des patients atteints de telles infections peut être justifié. Ce vieil antibiotique, pratiquement abandonné dans plusieurs parties du monde, peut être considéré comme un agent de substitution s’il est démontré qu’il est actif par des tests de sensibilité aux antimicrobiens in vitro pour le traitement des infections dans divers sites dus aux bactéries gram-positives et gram-négatives, en particulier dans les cas de pathogènes multirésistants dans lesquels les antibiotiques antérieurs n’ont pas réussi à guérir l’infection ou lorsque les patients sont intolérants aux antibiotiques considérés comme des agents de traitement de première intention

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits