Génotype du RCC et progression de la maladie dans une population traitée de femmes infectées par le VIH

Pour examiner l’effet du VI sur la progression de la maladie chez les patients recevant un traitement, nous avons déterminé les génotypes du RCC dans la cohorte de l’étude interagences sur le VIH menée par des femmes. Nous avons étudié le VIH et le VIH chez les patients traités par antirétroviraux. Femmes infectées, dont la plupart ont initié un traitement pendant l’étude Aucune association n’a été observée entre le génotype du RCC et la progression de la maladie ou la réponse thérapeutique, suggérant que les bénéfices du traitement éclipsent probablement les effets salutaires du polymorphisme du VI

Des questions demeurent quant à savoir si le polymorphisme du RCC exerce un effet clinique discernable chez les personnes recevant un traitement antirétroviral. Pour résoudre ces problèmes, nous avons déterminé les génotypes du RCC de tous les sujets inscrits à l’étude interinstitutions sur le VIH WIHS, une étude multicentrique. , étude de l’histoire naturelle de l’infection par le VIH chez les femmes aux États-Unis Un total de participants de WIHS étaient infectés par le VIH; La relation entre le RCC et l’infection par le VIH, l’origine ethnique, le risque de transmission, la progression clinique de la maladie et la réponse au traitement a été analysée. Méthodes Nous avons étudié tous les participants infectés par le VIH et non infectés par le VIH dans le WIHS. cohorte reflétant les origines ethniques et les comportements à risque des groupes parmi lesquels l’infection par le VIH se propage rapidement Les commissions d’examen institutionnel de chaque site et le Département de la Santé et les analyses génotypiques ont été décrites ailleurs les génotypes du RCC ont été classés comme VI / VI hétérozygotes de type sauvage, et l’association VI VI / VIThe homozygote entre le génotype du RCC-VI et l’infection par le VIH a été examinée à l’aide d’un modèle de régression logistique. a été rapporté comme un OR avec% ICs Le OR donne une mesure de la probabilité d’infection chez les hétérozygotes VI et / ou homozygotes, par rapport aux individus Des analyses similaires ont été réalisées en comparant les homozygotes de type sauvage avec des individus portant au moins une copie de l’allèle VI. Évaluer la progression de la maladie par rapport à CCR génotype, nous avons étudié les femmes qui étaient homozygotes pour l’allèle CCR de type sauvage voir Résultats, avait des comptes de cellules CD disponibles pendant la période d’étude, et ne pas entrer dans le WIHS avec un diagnostic clinique de SIDA Kaplan-Meier calculé pour évaluer l’effet du génotype du RCC entre le début de l’étude et le premier rapport d’un résultat clinique du SIDA Des études antérieures sur la progression du VIH ont montré qu’il est nécessaire d’ajuster la gravité de la maladie en tenant compte de la durée de l’infection. Pour une cohorte séroprévalente comme le WIHS, ceci est habituellement réalisé en ajustant pour les marqueurs cliniques, tels que le nombre de cellules CD et le VIH-R NA charge Nous avons donc utilisé un modèle temps-survie discret, avec les covariables dépendant du temps du nombre de cellules CD et de la charge VIH-ARN utilisées pour ajuster la gravité de la maladie à l’entrée de l’étude. en stratifiant les participants de l’étude en catégories selon le traitement des personnes qui n’ont pas reçu de TAR (femmes), de bénéficiaires de TAR (femmes) et de bénéficiaires de TARV (femmes), selon les directives du National Institutes of Health. Pour déterminer si le génotype du RCC affecte la réponse au traitement, nous avons étudié les femmes qui ont commencé le TARV et ont été observées pendant ⩾ visites consécutives après son initiation. défini en utilisant les mesures de l’année précédant le début de la multithérapie. Une personne était considérée comme ayant répondu à la multithérapie ria étaient satisfaits à ⩾ des visites de suivi: Pour les patients avec un nombre de cellules CD initial de & lt; cellules / mm n =, une réponse positive à HAART a été définie comme une augmentation du nombre de cellules CD à ⩾ cellules / mm après le traitement. Les numérations cellulaires CD initiales ont été stratifiées en catégories -, -, -, et ⩾ cellules / mm; une augmentation de la catégorie de référence à une catégorie supérieure a été considérée comme une réponse positive. L’augmentation du nombre de cellules CD a été calculée pour chaque visite; une augmentation de ⩾% au-dessus du niveau de référence a été considérée comme une réponse positive. La variation de la charge VIH-ARN a été utilisée pour définir la réponse au traitement antirétroviral uniquement chez les patients ayant un taux d’ARN VIH de référence> / copies nml; Une diminution de ⩾ logarithme a été considérée comme une réponse positive. Pour chaque modèle, nous avons mesuré l’importance de l’association entre génotype et réponse à la thérapie en utilisant ORsResults Après avoir déterminé les génotypes CCR de tous les participants WIHS, nous avons stratifié le VIH séropositif et le VIH. – femmes séronégatives selon l’ethnicité et le risque de transmission Parmi les femmes,% portaient le génotype homozygote de type sauvage,% étaient des hétérozygotes VI, et% étaient des homozygotes VI La fréquence de l’allèle CCR-VI dans la cohorte était également calculée comme décrit dans Contrairement à ce qui a été observé dans d’autres études [, -,], la fréquence du CCR-VI n’était que légèrement moins fréquente chez les sujets blancs que chez les autres groupes ethniques parmi les sujets afro-américains, parmi les sujets latinos, parmi les blancs. sujets, et entre autres groupes

DiapositiveDistribution des génotypes du RCC parmi les participants de type sauvage du RCC dans l’étude interinstitutions sur le VIH WIHSTable View largeDownload slideDistribution des génotypes du RCC parmi les participants de type sauvage du RCC dans l’étude interinstitutions sur le VIH WIHSAux CCR-VI est en déséquilibre négatif complet avec CCR -Δ, une mutation des récepteurs des chimiokines qui affecte la transmission du VIH , les analyses supplémentaires incluaient seulement les femmes homozygotes pour les sujets alléliques du RCC de type sauvage étaient séropositives et étaient séronégatives Les génotypes du CCR et les fréquences alléliques CCR-VI pour ces participants WIHS sont présentés dans le tableau Les caractéristiques démographiques et les antécédents thérapeutiques des femmes homozygotes pour l’allèle CCR de type sauvage sont remarquablement similaires à ceux de la cohorte WIHS dans son ensemble La fréquence de l’allèle CCR-VI chez ces femmes était globalement variable marginalement entre les différents groupes ethniquesNous avons ensuite déterminé si les polymorphismes CCR i susceptibilité limitée à l’infection par le VIH Les femmes infectées par le VIH et non infectées par le VIH étaient également susceptibles d’avoir au moins une copie de l’allèle RCC-VI OU; % CI, -, indiquant que le génotype du RCC n’affecte pas la table de transmission du VIH. La stratification par ethnicité ou risque de transmission n’a pas non plus montré d’effet statistiquement significatif de l’allèle VI sur la table de transmission du VIH. La progression de la maladie a ensuite été étudiée chez des femmes dont le pourcentage de TAR a été augmenté pendant la durée de l’étude. Méthodes Comme la mutation CCRΔ ralentit également la progression du VIH , ces analyses étaient limitées aux femmes homozygotes pour l’allèle du type sauvage CCR Univarié et multivarié les modèles de progression de la maladie ont échoué à détecter les effets protecteurs, constatation observée lorsque les individus homozygotes ou hétérozygotes pour CCR-VI ont été analysés en tant que groupes séparés et quand ils ont été regroupés en groupe par rapport aux individus homozygotes pour le RCC de type sauvage. copie de l’allèle VI avait un risque équivalent de développer un SIDA OU; % CI, – Les estimations de Kaplan-Meier n’ont pas montré d’effet significatif de l’allèle CCR-VI sur la progression vers le SIDA pharmacologique. Ces résultats ont été observés pour l’ensemble de la population WIHS et pour les sous-groupes de patients stratifiés par ethnicité, traitement et risque de transmission.

Figure Vue largeTélécharger les courbes de Kaplan-Meier montrant la proportion de sujets de l’étude interinstitutions sur le VIH qui sont restés indemnes de maladies définissant le SIDA au fil du temps Graphique montrant les proportions de sujets de l’étude interinstitutions sur le VIH qui sont restés indemnes de maladies définissant le SIDA temps Nous avons étudié l’effet du génotype du RCC sur la réponse au traitement antirétroviral chez les femmes. Aucune influence significative du génotype du RCC sur la réponse au traitement HAART n’a été trouvée en utilisant l’une des méthodes définissant la réponse P & gt; ; table

Table View largeTélécharger slideRéponse à la thérapie antirétrovirale, selon CCR génotypeTable View largeDownload slideRéponse à la thérapie antirétrovirale, selon CCR génotypeDiscussion Cet examen du génotype CCR dans une grande cohorte de femmes aux États-Unis, dont la plupart ont reçu ART, a montré que le CCR -VI allele ni protégé contre l’acquisition du VIH ni altéré la réponse à HAART Ces données confirment et élargissent les résultats des études publiées plus petites [,,] Contrairement à d’autres rapports [, -], cependant, notre analyse de la progression de la maladie dans un groupe Les analyses post hoc du pouvoir et de la taille de l’échantillon ont montré que ces études incluaient un nombre suffisant de participants pour détecter les différences dans la transmission du VIH et la maladie. taux de progression d’aussi peu que% -% – équivalent aux différences observées dans d’autres études [, -] Il est possible que le La nature réversible du WIHS peut expliquer notre incapacité à détecter l’effet du VI sur la progression de la maladie Cet effet peut être évident seulement lorsque les individus sont observés depuis le moment de la séroconversion, une notion appuyée par une récente méta-analyse . , que l’utilisation intensive d’agents antirétroviraux, y compris HAART, par la cohorte WIHS au cours de la période de suivi a entraîné de faibles taux de progression de la maladie et des événements définissant le SIDA Des études antérieures démontrent l’effet protecteur de l’allèle VI. l’ère de l’utilisation répandue de HAART ou ont été réalisées dans des pays où ART n’est pas facilement disponible [, -] Nos résultats suggèrent que les effets du polymorphisme VI dans CCR sont éclipsés par le pouvoir de HAART pour retarder ou inverser la progression de la maladie

Remerciements

Nous remercions T. Moran, M. Shudt et le Laboratoire central de génétique moléculaire du Centre Wadsworth pour la synthèse des oligonucléotides. S Vermund pour des discussions utiles; et S Beck pour la préparation du manuscrit Les données de ce manuscrit ont été recueillies par le groupe d’étude collaboratif WIHS de l’étude interinstitutions sur le VIH des femmes avec les chercheurs principaux des centres de New York / Bronx Consortium Kathryn Anastos; Brooklyn, NY Howard Minkoff; Consortium métropolitain de Washington DC Mary Young; Le Consortium d’étude Connie Wofsy de Californie du Nord Ruth Greenblatt; le Consortium du comté de Los Angeles / Californie du Sud Alexandra Levine; le Consortium de Chicago Mardge Cohen; et le centre de coordination des données de l’école d’hygiène et de santé publique de l’université Johns Hopkins, Baltimore, MD; Stephen J Gange Soutien financier Institut national des allergies et des maladies infectieuses, avec un financement supplémentaire de l’Institut national du cancer, l’Institut national de la santé infantile & amp; Le développement humain, l’institut national sur l’abus de drogues, l’institut national de recherche craniofacial et dentaire accorde U-AI-, U-AI-, U-AI-, U-AI-, U-HD-, U-AI-, U -AI-, M-RR et M-RR; et accorder à RO-AI- [à HB], et une subvention du National Research Service Award F HD-; à SPConflict d’intérêt Tous les auteurs: Pas de conflit