Impact clinique des autoanticorps non spécifiques à un organe sur la réponse au traitement antiviral combiné chez les patients atteints d’hépatite C

Contexte L’hépatite chronique liée au VHC est souvent associée à des auto-anticorps non spécifiques à un organe, mais les données disponibles sur la relation entre la positivité NOSA et l’effet du traitement antiviral chez les personnes atteintes d’hépatite C sont peu nombreuses et controversées. l’impact de la positivité NOSA sur les résultats du traitement antiviral combiné chez les patients positifs pour le VHC Méthodes Un total de patients adultes consécutifs atteints d’hépatite C ont été étudiés: ANA, anticorps anti-muscle lisse SMA et anticorps anti-microsomes hépatiques / rénaux de type LKM. détectée par immunofluorescence indirecte Tous les patients étaient traités naïfs et recevaient un traitement antiviral combiné interféron [IFN] -ribavirine après l’inclusion dans l’étude Les patients étaient classés comme non répondeurs si l’ARN du VHC était détectable après des mois de traitement, comme rechute si taux anormaux de transaminases et réactivation du VHC. réplication ont été observées après la fin du traitement, et en tant que répondeurs à long terme si les taux de transaminases étaient constamment normaux et l’ARN du VHC était indétectable des mois après la fin du traitement. Résultats Trente-sept patients% étaient NOSA positifs SMA a été détecté chez les patients, ANA chez, ANA et SMA chez, LKM chez et SMA et LKM dans La prévalence de la réponse à long terme était similaire entre les patients NOSA-positifs et les patients NOSA-négatifs% vs%; P = non significatif Comparés au génotype HCV du VHC, les génotypes du VHC autres que ceux qui étaient plus souvent associés à une réponse à long terme chez les patients NOSA-positifs% vs%; P = Le taux global de réponse à long terme, indépendamment du statut NOSA, était de% Détection de HCV- et élevé γ-glutamyl transpeptidase sérique étaient des facteurs pronostiques négatifs indépendants de la réponse au traitement P = et P =, respectivementConclusions Combiné traitement antiviral IFN- La ribavirine est sûre et efficace chez les patients NOSA positifs pour l’hépatite C, même si la réponse à long terme est moins probable chez les patients infectés par le VHC.

Des troubles immunologiques ont été fréquemment décrits au cours de l’hépatite chronique liée au VHC du virus de l’hépatite C, et des auto-anticorps non spécifiques à un organe sont des exemples courants d’autoréactivité associée à l’infection par le VHC. La pathogenèse et la signification clinique des NOSA chez les patients Les données récentes indiquent l’interaction entre la région HVR-E du VHC et le complexe de costimulation des lymphocytes B tétraspanines CD, CD et CD comme voie possible de production de NOSA au moyen de l’induction de B activation et propagation cellulaire Ces dernières années, l’approche thérapeutique de l’hépatite chronique liée au VHC a connu une amélioration remarquable avec l’administration de l’association IFN-ribavirine ou IFN pégylé PEG-IFN-ribavirine, qui donnent de meilleurs résultats que l’IFN. en monothérapie Cependant, la meilleure option de traitement pour les patients NOSA-positifs avec l’hépatite chronique liée au VHC est toujours un con question troversiale; les études cliniques portant sur le traitement en présence de NOSA sont peu nombreuses, ont des résultats contradictoires et se limitent principalement à la monothérapie par IFN En particulier, les patients qui ont été sporadiquement testés positifs pour le VHC et l’anticorps anti-foie / anticorps microsomique LKM pendant Le traitement par IFN a développé une augmentation frappante des taux de transaminases qui se sont résorbés après l’arrêt du traitement par IFN et le début du traitement immunosuppresseur D’autre part, les résultats obtenus avec le traitement par prednisone chez les patients NOSA-positifs avec hépatite C ont été décevants. niveau d’alanine aminotransférase Nous avons récemment rapporté que la positivité NOSA chez les enfants affecte négativement leur réponse à la monothérapie par IFN , et dans la même lignée, Wasmuth et al ont rapporté qu’une réponse à long terme au traitement antiviral combiné est moins probable. adultes positifs, comparés aux adultes NOSA-négatifs. Les objectifs de la présente étude étaient d’évaluer rétrospectivement OSA sur la réponse au traitement antiviral combiné chez les patients atteints d’hépatite chronique liée au VHC et pour identifier les caractéristiques cliniques, biochimiques ou immunologiques prédictives de la réponse au traitement antiviral chez les patients NOSA-positifs

Patients et méthodes

Population étudiée Un total de patients consécutifs naïfs de traitement référés pendant – au Département de médecine interne, cardioangiologie et hépatologie Policlinico Sant’Orsola-Malpighi; Bologne, Italie ont été considérés comme éligibles au traitement combiné IFN-ribavirine et ont été inclus dans cette étude. Critères d’éligibilité: anticorps anti-VHC sérique et positivité de l’ARN du VHC, détection de taux anormaux d’alanine transaminase au moins deux fois pendant la période précédant l’enrôlement , inflammation chronique révélée par l’analyse histologique du foie, et l’absence de contre-indications à la thérapie par IFN-ribavirine. Essais viraux Les anticorps anti-VHC ont été testés au moyen d’un test immuno-enzymatique de troisième génération Ortho HCV ELISA, version; Diagnostic ortho-clinique selon les instructions du fabricant et analyse de la charge ARN du VHC par PCR nichée utilisant des amorces dérivées de la région non codante hautement conservée du génome viral. Le génotypage des isolats obtenus à partir de% des patients infectés par le VHC a été réalisé par amplification PCR herpès génital. la région centrale du génome du VHC avec des amorces antisens spécifiques HCV Gen-Eti-K DEIA; Sorin BiomedicaHistological évaluation spécimens de biopsie du foie, qui étaient disponibles pour les patients%, ont été évalués par un seul pathologiste du foie expérimenté, et l’activité inflammatoire a été notée comme légère, modérée, ou sévèreNOSA détection La présence d’anticorps antinucléaires ANA, anticorps anti-muscle lisse SMA, L’anticorps anti-mitochondrial AMA, l’anticorps LKM anti-hépatique / rénal de type LKM et l’anticorps anti-cytosol LC de type hépatique ont été évalués par immunofluorescence indirecte sur des coupes cryostat de foie, de rein et d’estomac de rat à des dilutions sériques de: L’immunofluorescence indirecte des lames a été réalisée par des investigateurs aveuglés les uns aux autres et le diagnostic clinique de chaque patient a été classé selon un rapport de Bottazzo et al , dans lequel les profils immunomorphologiques suivants ont été décrits : coloration de petites et / ou moyennes parois de vaisseaux seulement SMA-V; coloration des cellules mésangiales glomérulaires en plus des vaisseaux SMA-G; et coloration des vaisseaux, des structures glomérulaires et des structures péritubulaires SMA-T Afin de caractériser davantage le profil associé à l’ANA, tous les échantillons ANA-positifs ont été retestés par immunofluorescence indirecte sur dilution du sérum des cellules HEp du carcinome laryngé humain: conformément aux critères établis [ Des échantillons de sérum positifs au LKM ont été testés par immunoblot avec utilisation du cytosol hépatique humain comme source d’antigène, comme décrit ailleurs pour évaluer la coexistence possible de la positivité LC. Tests pour la détection des anticorps cytoplasmiques antineutrophiles périnucléaires pANCA ont été réalisés à une dilution sérique de :, comme décrit ailleurs Les NOSA ont été évaluées chez chaque patient au départ et tous les mois pendant le traitement, ainsi que des mois après la fin du traitement. Le score du groupe international auto-immun hépatite pour le diagnostic d’hépatite auto-immune a été calculé pour chaque patient. moins d’épisode de réactivité des auto-anticorps Schémas thérapeutiques et outcom es Au total,% des patients ont reçu PEG-IFN-b PegIntron; Schering-Plough μg / kg par semaine et ribavirine mg / kg par jour; les patients restants% ont reçu l’IFN-b Intron A recombinant; Schering-Plough MU fois / semaine et ribavirine mg / kg par jour La durée du traitement était de plusieurs mois, selon le génotype viral: les patients infectés par le VHC de génotype HCV ont reçu un traitement pendant des mois, tandis que ceux infectés par un autre génotype Les patients pour lesquels le génotype du VHC n’a pas été déterminé ont été traités pendant plusieurs mois. Les patients ont reçu l’IFN-ribavirine et ont reçu le PEG-IFN-ribavirine. Les patients étaient classés non répondeurs si l’ARN du VHC était détectable après des mois de traitement. des taux de transaminases et une réactivation de la réplication du VHC ont été observés après la fin du traitement et des réponses à long terme si les taux d’alanine transaminase étaient normaux et que l’ARN du VHC était indétectable des mois après la fin du traitement. et le test exact de Fisher, le cas échéant Le test U de Mann-Whitney a été utilisé pour fils de données continues A P valeur de & lt; a été considéré comme statistiquement significatif L’analyse statistique a été effectuée en utilisant GraphPad InStat, version a pour Macintosh GraphPad Software, et SPSS, version pour MacOSX SPSS

Résultats

Caractéristiques immunologiques et biochimiques Trente-sept patients infectés par le VHC présentaient des taux détectables de NOSA au départ ou lors d’un traitement antiviral combiné. SMA-V était présent chez% des patients, ANA chez les patients% et LKM chez les patients%; ANA et SMA-V ont tous deux été détectés chez les patients%, et LKM et SMA-V ont été trouvés chez le patient% Vingt-cinq des patients avaient des NOSA détectés au départ, alors qu’il est devenu NOSA positif chez les patients traités par antiviraux qui ont reçu PEG-IFN- ribavirine et qui ont reçu IFN-ribavirine Parmi ces patients, SMA-V a été détecté dans, ANA a été détecté dans, et LKM a été détecté dans La prévalence globale de la réactivité était de% pour le titre médian SMA-V,:; range,: -:,% pour la médiane ANA,:; range,: -:, et% pour LKM median,:; intervalle,: -: Aucun patient n’avait d’échantillons réactifs à l’AMA, au LC ou au pANCA. Des échantillons provenant de tous les patients, sauf les patients ANA positifs, étaient associés à un motif moucheté sur les cellules HEp; le patient de l’autre patient était associé à un schéma diffus. Aucun patient n’a reçu le diagnostic d’hépatite auto-immune probable ou définie sur la base du score international de l’hépatite auto-immune. Les patients NOSA positifs présentaient des taux sériques plus élevés de γ-glutamyl transpeptidase γ-GT , la phosphatase alcaline, la ferritine, la γ-globuline et l’IgA, alors qu’il n’y avait pas de différences dans les caractéristiques virologiques, par exemple, le niveau de virémie et la distribution du génotype entre les patients NOSA-positifs et négatifs

Tableau View largeTélécharger les paramètres cliniques, histologiques et virologiques pour les patients infectés par le virus de l’hépatite C qui ont été positifs ou non aux autoanticorps non spécifiques à un organe. NOSAsTable View largeTélécharger les paramètres cliniques, histologiques et virologiques pour les patients infectés par le virus de l’hépatite C qui Comportement NOSAsNOSA pendant le traitement et le suivi Parmi les patients qui ont été testés positifs pour les NOSA au départ, le statut d’autoréactivité est resté inchangé pendant le traitement antiviral et le suivi, chez les patients le titre est passé de : à: pendant le traitement, il est revenu aux niveaux prétraitement pendant le suivi, dans le titre diminué de: à: pendant le traitement et le suivi, et le patient a perdu définitivement l’auto-anticorps pendant la thérapie antivirale. intervalle, – mois Six% de ces patients ont maintenu la réactivité au même titre: pendant le suivi; % avait un titre augmenté jusqu’à:, qui est resté inchangé pendant le suivi; et% ont développé des autoréactivités à un titre de: qui ont disparu pendant le suivi La cinétique détaillée du profil NOSA est résumée sur la figure

Figure View largeTélécharger la diapositive Réponse à un traitement antiviral combiné chez des patients à Bologne, en Italie, atteints d’hépatite C qui ont été testés positifs pour des auto-anticorps non spécifiques à un organe NOSAs LTR, répondeurs à long terme; NR, non répondeurs; R, relapsersFigure View largeTélécharger la diapositive Réponse à un traitement antiviral combiné chez des patients à Bologne, en Italie, atteints d’hépatite C qui ont été testés positifs pour des auto-anticorps non spécifiques à un organe NOSAs LTR, répondeurs à long terme; NR, non répondeurs; R, rechuteurs Réponse au traitement Étant donné le même taux de répondeurs à long terme, de rechuteurs et de non-répondeurs parmi les patients NOSA positifs et négatifs avec les schémas thérapeutiques utilisés, soit l’IFN-ribavirine et le PEG-IFN-ribavirine, tous les patients être un groupe homogène, même s’ils ont reçu différents schémas thérapeutiques Soixante-dix-huit pour cent des patients infectés par le VHC étaient des répondeurs à long terme,% étaient des rechuteurs et% étaient des répondeurs non VHC avec des génotypes autres que significativement plus prévalents chez les répondeurs à long terme que chez les rechuteurs et les non-répondants% vs%; P & lt; En outre, le groupe répondeur à long terme avait également un prétraitement médian inférieur au niveau γ-GT MU / mL; gamme, – MU / mL que les groupes rechuteurs et non-répondeurs MU / mL; intervalle, – MU / mL; P = La significativité statistique de ces variables a été maintenue après une analyse de régression logistique P = et P =, respectivement. Une comparaison entre les patients ayant des taux sériques de γ-GT normaux et anormaux a montré que les répondeurs à long terme étaient significativement plus susceptibles que les autres. avoir des valeurs de γ-GT normales% vs%; P = Le pourcentage de répondeurs à long terme, de rechuteurs et de non répondeurs était similaire chez les patients NOSA-positifs et les patients NOSA-négatifs; En particulier, il y avait% de répondeurs à long terme parmi les patients NOSA-positifs et% de répondeurs à long terme parmi les patients NOSA-négatifs. Dans le groupe des patients NOSA-positifs, ceux qui ont obtenu une réponse à long terme Meq / mL; P = et les niveaux sériques de γ-GT inférieurs vs IU / mL; P = que les non répondeurs et les rechuteurs, même si les deux paramètres n’atteignaient pas le seuil de signification statistique L’infection par le VHC était plus fréquente chez les rechuteurs et les non-répondeurs, comparativement aux répondeurs à long terme% vs%; P = L’analyse des réactivités des différents types de NOSA a indiqué que les patients ANA-positifs – tous notables, étaient infectés par le VHC – étaient moins susceptibles d’être des répondeurs à long terme que les patients SMA-positifs% vs%, bien que ce résultat ne soit pas statistiquement significatif P = Parmi les patients LKM-positifs, était un répondeur à long terme, et étaient non répondeurs

Tableau View largeDownloadFilaments cliniques, histologiques et virologiques pour les patients infectés par le virus de l’hépatite C infectés par le virus de l’hépatite C qui ont été testés positifs pour les auto-anticorps non spécifiques aux organes NOSA, selon le résultat du traitementTable View largeTéléchargementFilaments cliniques, histologiques et virologiques VHC qui a été testé positif pour les auto-anticorps anti-NOS spécifiques à un organe, en fonction du résultat du traitement Cinq patients ont suspendu le calendrier de traitement; arrêtés après – semaines à cause du syndrome grippal sévère tous ont été considérés comme non répondeurs, arrêtés après des mois en raison de la névrite nerveuse acoustique HCV ARN réapparu, et le patient a donc été considéré comme un rechuteur, et arrêté après des mois parce que le psoriasis avait exacerbé le patient considéré comme un répondeur à long terme parce qu’il a été testé de manière persistante négatif pour l’ARN du VHC au cours du suivi L’un des patients qui a suspendu le traitement antiviral pour le syndrome de la grippe était SMA-V positif

Discussion

Les patients NOSA-positifs ont été caractérisés par des taux sériques significativement plus élevés de γ-globuline, d’IgA, d’IgM, de ferritine, de phosphatase alcaline et de γ-GT, bien que tous les paramètres sauf le taux de γ-GT aient été les taux d’alanine transaminase dans la plage normale, bien que plus élevés chez les patients NOSA-positifs, n’étaient pas statistiquement significativement différents de ceux des patients NOSA-négatifs; Ces divergences apparentes peuvent s’expliquer par les différents critères de recrutement utilisés: Cassani et al ont évalué une série de patients consécutifs présentant une hépatopathie manifeste, alors que Lenzi et al ont analysé la population générale d’une petite ville du nord de l’Italie La réponse au traitement combiné était similaire chez les patients NOSA-positifs et les patients NOSA-négatifs; le faible pourcentage de réponse à long terme chez les patients ANA positifs est probablement attribué à la prédominance du VHC dans le sous-groupe ANA-positif Nous avons récemment rapporté que la positivité NOSA chez les enfants atteints d’hépatite C semble altérer leur réponse à l’IFN Les résultats de cette étude, cependant, ne sont pas comparables à ceux de notre rapport précédent impliquant des patients pédiatriques pour les raisons suivantes: les régimes thérapeutiques ont différé les enfants ont reçu IFN en monothérapie, alors que les adultes ont été traités avec IFN-ribavirin, et il y avait un taux plus élevé de positivité LKM dans la série pédiatrique% pour les enfants vs% pour les adultes Il est intéressant de mentionner qu’un récent rapport de Monti et al met l’accent sur la sécurité et l’efficacité du traitement par IFN-ribavirine chez les VHC et LKM patients, ce qui est en désaccord avec les augmentations occasionnelles des niveaux d’alanine transaminase observés chez les patients LKM-positifs au cours de la thérapie IFN, probablement en raison de l’hépatite auto-immune latente déclenchée par IFN; Dans notre étude, seuls les patients positifs pour le VHC et le LKM ayant reçu un traitement étaient des répondeurs à long terme, mais aucun ne présentait d’augmentation des transaminases nécessitant un retrait du traitement. Le faible titre et la spécificité des autoréactivités détectées dans notre série peuvent expliquer , au moins en partie, nos résultats: aucun patient n’avait d’échantillons montrant le profil d’immunofluorescence de l’AMS habituellement observé dans l’hépatite auto-immune de type ; De même, le profil homogène de l’ANA, typique des hépatites auto-immunes, n’a été détecté que chez les patients ANA-positifs. Comme attendu , le profil NOSA pendant le traitement et le suivi était largement hétérogène, sans corrélation spécifique avec le résultat du traitement. D’intérêt, les patients pour lesquels le titre NOSA s’est développé et augmenté pendant le traitement étaient non-répondeurs un patient était LKM positif, et l’autre était SMA-V positif. Wasmuth et al ont étudié la pertinence de la positivité NOSA chez les patients atteints d’hépatite C traités par IFN-ribavirine Dans leur série, qui impliquait un petit nombre de patients AMA-positifs et pas de patients LKM-positifs, ils ont observé un taux de réponse à long terme parmi les sujets NOSA-positifs inférieur à celui observé dans notre étude. vs% Les différences dans le nombre de cas étudiés ainsi que le fait que nous avons trouvé un taux plus élevé de réponse à long terme quel que soit le statut NOSA pourraient expliquer la différence observée Dans ces études, nos résultats semblent être en accord avec ceux récemment rapportés par Stroffolini et al , qui ont analysé une grande série de patients infectés par le VHC pour voir si le profil auto-immunisé pouvait affecter la gravité de la maladie. les événements qui étaient associés à l’auto-immunité pendant ou après la thérapie ou toute différence dans la réponse au traitement Cependant, comme les données brutes sur les résultats du traitement sont manquantes, une comparaison directe avec nos résultats n’est pas possible. indépendamment du statut NOSA, observé dans cette étude était similaire aux résultats des essais contrôlés randomisés impliquant IFN-ribavirine ou PEG-IFN-ribavirine En outre, l’infection par le VHC et le niveau élevé de γ-GT ont été montré indépendant prédictive négative Facteurs de réponse Bien qu’il soit largement admis que le VHC est un facteur prédictif négatif de la réponse au traitement, la signification pronostique négative des taux élevés de γ-GT sérique a été En résumé, nos résultats démontrent que le traitement combiné par IFN-ribavirine est sûr et efficace chez les patients NOSA-positifs avec une hépatite chronique liée au VHC pour qui le diagnostic de En ce qui concerne la réponse au traitement antiviral, la présence du VHC- est le seul facteur prédictif négatif pour les patients NOSA-positifs infection par le VHC et sérum élevé les niveaux de γ-GT sont des facteurs prédictifs négatifs indépendants de la réponse au traitement antiviral, quel que soit le statut NOSA du patient

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits