Influence de la concentration minimale inhibitrice de la vancomycine sur le traitement de la bactérie Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

Contexte L’échec du traitement par la vancomycine dans la bactériémie à SARM Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline n’est pas rare, même lorsque le SARM est sensible à la vancomycine Le but de notre étude était d’évaluer si la concentration inhibitrice minimale de la vancomycine influait sur la mortalité associée aux bactériémies à SARM. Les variables cliniques enregistrées étaient l’âge, la comorbidité, l’administration préalable de vancomycine, l’utilisation de corticostéroïdes, le pronostic de la maladie sous-jacente, la source de bactériémie, le nécessité d’une ventilation mécanique, choc et mortalité Une variable «groupe de traitement» a été créée et définie comme suit: réception de vancomycine empirique et d’un isolat avec une CMI de vancomycine de μg / mL, réception de vancomycine empirique et d’un isolat avec un MIC de vancomycine d’épisodes de μg / mL, réception de vancomycine empirique et d’un isola Résultats d’une MIC de vancomycine de μg / mL et réception d’épisodes de traitement empirique inappropriés Des analyses univariées et multivariées ont été réalisées Résultats Les épisodes causés par des souches avec une CMI de vancomycine de μg / mL étaient associés indépendamment à un risque moindre de choc [OR] ,; % intervalle de confiance [IC], – L’analyse multivariée a sélectionné la réception de la vancomycine empirique et d’un isolat avec une CMI de vancomycine de μg / mL OU; % CI, -, réception d’une thérapie empirique inappropriée OU,; % CI, -, âge croissant OU,; % CI, -, utilisation de corticostéroïdes OU, % CI, -, un OU final; % CI, – ou rapidement OU,; % IC, – maladie sous-jacente mortelle, OR à haut risque,; % CI, – et risque intermédiaire OR,; % IC, – sources de bactériémie, et choc OU,; % CI, – comme les meilleurs prédicteurs de la mortalitéConclusions La mortalité associée à la bactériémie à SARM était significativement plus élevée lorsque l’antibiotique empirique était inapproprié et lorsque la vancomycine était utilisée empiriquement pour le traitement de l’infection par des souches avec un taux élevé de vancomycine MIC. μg / mL

Staphylococcus aureus est une cause majeure de bactériémie hospitalière et communautaire dans le monde et est associée à une morbidité et une mortalité élevées L’émergence de souches de SARM S aureus résistantes à la méthicilline complique le traitement des infections à S aureus et des glycopeptides vancomycine ou la téicoplanine sont, dans de nombreux cas, la seule alternative thérapeutique Ces dernières années, de nouveaux antibiotiques antistaphylococciques, tels que le linézolide ou la daptomycine, ont été développés, mais leur coût et l’absence de grands essais cliniques démontrent une supériorité évidente sur la vancomycine. L’échec de traitement par la vancomycine n’est pas rare, même lorsque les souches de SARM sont entièrement sensibles à la CMI de la vancomycine ⩽ μg / mL Une réduction de l’efficacité de la vancomycine contre Des souches de SARM avec une CMI de vancomycine élevée – μg / mL ont été décrites dans des études observationnelles avec un faible nombre de pati ents , suggérant que des changements subtils dans la CMI peuvent expliquer les échecs cliniques Une autre explication possible de l’échec de la vancomycine lorsque la CIM est à la limite de la plage de susceptibilité pourrait être la présence d’une hétérorésistance; cependant, la prévalence de l’hétérorésistance dans différents articles variait de% à> [%], rendant difficile l’établissement de l’importance de l’hétérorésistance dans les milieux cliniques. Des données récentes ont montré un taux élevé d’échec du traitement par la vancomycine. mL ; En conséquence, le Clinical Laboratory Standards Institute a modifié le point de rupture et, actuellement, la sensibilité à la vancomycine est considérée lorsque la CMI est de ⩽ μg / mL . Cependant, en Espagne, comme dans les autres pays européens, Par conséquent, il est nécessaire de confirmer l’impact des modifications minimes de la CMI vancomycine sur l’efficacité de la vancomycine afin d’établir le point de rupture le plus approprié. Un traitement antimicrobien empirique approprié s’est révélé être un facteur pronostique majeur chez les patients atteints de sepsis. Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que, s’il y aurait un effet néfaste des valeurs de CMI de la vancomycine plus élevées sur l’efficacité de cet antibiotique chez les patients atteints de bactériémie à SARM, alors un augmentation progressive du risque de mortalité associé à l’utilisation empirique de la vancomycine en tant que susceptibilité à la vancomycine de la souche diminuée Il est probable que cette étude ait été réalisée La présente étude visait à tester cette hypothèse dans des épisodes de bactériémie à SARM diagnostiqués pendant une période d’un an dans un hôpital universitaire.

Patients et méthodes

ont été obtenus pour tous les patients: l’âge, le sexe, les comorbidités préexistantes, le pronostic de la maladie sous-jacente, la réception d’un traitement antérieur par la vancomycine, l’administration actuelle de & gt; mg de prednisone par jour ou un corticostéroïde équivalent pour & gt; jours, origine de l’infection acquise par la communauté, acquise en milieu hospitalier ou liée à la santé, source de bactériémie, besoin de ventilation mécanique, présence de choc lorsque les échantillons de sang ont été prélevés pour un choc précoce de culture et mortalité “Variable a été définie qui combinait le traitement antibiotique empirique et la valeur de la CMI vancomycine et qui comprenaient les catégories, comme suit: la réception de la vancomycine empirique et un isolat avec une CMI vancomycine de pg / ml épisodes, la réception de la vancomycine empirique et un isolat avec une vancomycine CMI des épisodes de μg / mL, réception de la vancomycine empirique et d’un isolat avec une CMI de vancomycine de μg / mL et réception d’épisodes thérapeutiques empiriques inappropriés Définitions terminologiques La bactériémie staphylococcique a été définie chez un patient ayant au moins une hémoculture positive pour S aureus et les signes cliniques et les symptômes de sepsis basés sur une définition antérieure Comorbidité a été définie comme une maladie ou t la thérapie qui pourrait prédisposer les patients à l’infection, modifier les mécanismes de défense, ou causer une déficience fonctionnelle, telle que: diabète, cirrhose du foie, insuffisance rénale, consommation d’alcoolisme de & gt; g d’alcool par jour, maladie néoplasique active, réception d’une greffe d’organe ou de moelle osseuse, neutropénie, maladie pulmonaire obstructive chronique sévère, cardiopathie sévère avec insuffisance cardiaque symptomatique, infection par le VIH, démence grave et administration de médicaments immunosuppresseurs & gt; mg de prednisone sur une base régulière ou chimiothérapie antinéoplasique Pronostic de la maladie sous-jacente a été classé, selon la modification des critères de McCabe et Jackson , comme rapidement mortel quand la mort était attendue dans mois, finalement fatale quand la mort était attendue dans une période de & gt; mois mais & lt; ans, et non fatale lorsque l’espérance de vie était & gt; ans Le traitement antérieur par vancomycine a été défini comme l’utilisation de toute vancomycine pour & gt; jours au cours du mois précédant la survenue de l’épisode bactériémique La source de la bactériémie a été divisée en catégories: taux de mortalité lié aux sources à faible risque, & lt;%, incluant cathéter intraveineux, voies urinaires, oreille-nez-larynx, sources gynécologiques, et plusieurs sources liées à la manipulation, y compris l’endoscopie digestive, le cathétérisme artériel et la sclérose des varices oesophagiennes; taux de mortalité associé aux sources de risque intermédiaire,% -%, incluant les sources ostéo-articulaires, les sources de tissus mous et les sources inconnues; et le taux de mortalité des sources à haut risque, & gt;%, qui incluait les sources endovasculaires, les voies respiratoires inférieures, les sources abdominales et les foyers du SNC. Les infections par le flux sanguin étaient considérées comme nosocomiales lorsque les cultures de spécimens de sang obtenaient & gt; h après l’hospitalisation a eu des résultats positifs , communauté acquise lorsque les échantillons de culture ont été obtenus avant l’admission ou pendant la première h d’hospitalisation des patients sans hospitalisation ou contact de soins de santé pendant le mois avant la bactériémie, et liés aux soins de santé quand il y avait hospitalisation Le traitement empirique a été défini comme l’antibiotique administré avant que le résultat du test microbiologique définitif n’ait été obtenu, et il a été jugé inapproprié lorsque la souche isolée du SARM était résistante au choc. une pression systolique de & lt; La mortalité a été définie comme la mort survenue quelques jours après l’apparition de la bactériémie La vancomycine était le traitement empirique de choix recommandé dans notre hôpital lorsque l’infection due au SARM était Le dosage a été ajusté pour obtenir une concentration sérique minimale de ⩾ μg / mL en déterminant les concentrations sériques maximales et minimales après les doses. Des techniques de prévision bayésiennes, mises en œuvre dans un logiciel approprié, ont été utilisées pour interpréter les concentrations de vancomycine en équilibrant les informations mesurées. concentrations par rapport aux connaissances antérieures fournies par les paramètres pharmacocinétiques de population Les paramètres pharmacocinétiques individuels ont été obtenus et utilisés en outre pour réajuster individuellement la dose de vancomycine pour atteindre des concentrations minimales. μg / mL Période de suivi Les patients ont été suivis à partir du moment du diagnostic de bactériémie jusqu’à la mort hospitalière ou la sortie de l’hôpitalAnalyse statistique Les variables catégorielles ont été comparées par le test with avec la correction de Yates ou le test exact de Fisher si nécessaire et variables continues ont été comparés à l’aide du test t de Student Toutes les variables considérées dans l’analyse univariée ont été soumises à une sélection supplémentaire en utilisant une procédure logistique non conditionnelle pas à pas.

Résultats

La CMI de la vancomycine était de μg / mL pour les souches%, μg / mL pour% et μg / mL pour%. L’évolution de la vancomycine MIC tout au long de la période d’étude est montrée dans la figure Les principales caractéristiques cliniques des épisodes de bactériémie à SARM selon la vancomycine Les CMI sont présentées dans le tableau Il n’y a pas de différence entre les groupes en termes d’âge, de sexe, de comorbidité sauf en ce qui concerne la cirrhose du foie et l’insuffisance cardiaque, le pronostic de la maladie sous-jacente, l’administration de corticoïdes, l’origine de l’infection, Cependant, un choc a été documenté en%,% et% des épisodes dus à des souches avec des CMI de vancomycine de μg / mL. , μg / mL et μg / mL, respectivement P = Pour élucider le rôle de la CMI de la vancomycine dans l’élaboration d’analyses de choc, univariées et multivariées en utilisant le choc comme variable dépendante Dans l’analyse univariée, le sexe, l’infection par le VIH, la cirrhose du foie, la source de bactériémie, l’aération mécanique et le MIC de la vancomycine ont été associés à la table de choc dans l’analyse multivariée. % CI, -, cirrhose du foie OU, % CI, -, une source de bactériémie à haut risque OU; % CI, -, et la réception de la ventilation mécanique OU,; % CI, – étaient des facteurs indépendamment associés au choc, alors qu’une CMI de vancomycine de μg / mL était indépendamment associée à un risque moindre de choc OU; % CI, – tableau Parce que la MIC de la vancomycine était associée au choc, nous avons considéré que, dans l’analyse multivariée, il était nécessaire d’ajuster le risque de mortalité pour la présence ou l’absence de ce facteur

Figure Vue grandDownload slideNombre de cas de bactériémie stratifiés par la vancomycine MIC de la souche infectante et la période d’étudeFigure View largeDownload slideNombre de cas de bactériémie stratifié par la vancomycine MIC de la souche infectante et la période d’étude

Tableau View largeDownload slideClinique et démographique des patients présentant des épisodes de bactériémies à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, par vancomycine MIC pour la souche infectanteTable View largeTélécharger DiapositiveDétails cliniques et démographiques des patients présentant des épisodes de bactériémies à Staphylococcus aureus méthicillinorésistant, par MIC de vancomycine pour l’infection souche

Vue de la table grandDisque de téléchargementFacteurs associés au choc en analyse univariée des patients présentant des épisodes de bactériémies à Staphylococcus aureus résistant à la méthicillineTable Voir grandDisque de téléchargementFacteurs associés au choc en analyse univariée des patients présentant des épisodes de bactériémies à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

Tableau View largeDownload slideFacteurs indépendants associés à un choc dans un modèle de régression logistique de patients présentant des épisodes de bactériémies à Staphylococcus aureus résistant à la méthicillineTable View largeDownload slideFacteurs associés indépendamment au choc dans un modèle de régression logistique des patients présentant des épisodes de bactériémies à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline dans l’analyse univariée inclus l’âge, le pronostic des maladies sous-jacentes, l’utilisation de corticostéroïdes, la source de bactériémie, la réception de la ventilation mécanique, et la table de choc Après ajustement pour la confusion, la réception de la ventilation mécanique a chuté du modèle un isolat avec une CMI de vancomycine de μg / mL OU; % IC, – et réception d’une thérapie empirique inappropriée OU,; % CI, – ont été inclus comme table indépendante des prédicteurs Ceci était entièrement dû au fait que le choc et une source de bactériémie à haut risque étaient plus fréquents chez les individus ayant reçu la vancomycine empirique et ayant des isolats avec une CMI de vancomycine de μg / mL [ %] des épisodes et [%] des épisodes, respectivement, que chez ceux qui avaient des isolats avec une CMI de vancomycine de μg / mL [%] d’épisodes et [%] d’épisodes, respectivement et ceux avec un traitement empirique inapproprié [%] des épisodes et [%] des épisodes, respectivement; ainsi, ils ont agi comme des facteurs de confusion négatifs de l’association du groupe de traitement avec la mort Les résultats étaient similaires lorsque la mortalité liée à l’infection a été utilisée comme une variable dépendante donnée non montrée

Vue de la table grandDisque de téléchargementFacteurs associés à la mortalité dans une analyse univariée de patients présentant des épisodes de bactériémies à Staphylococcus aureus résistant à la méthicillineTable Voir grandDisque de téléchargementFacteurs associés à la mortalité dans une analyse univariée de patients atteints de bactériémies à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

Vue de la table grandDisque de téléchargementFacteurs indépendants associés à la mortalité dans un modèle de régression logistique des patients présentant des épisodes de bactériémies à Staphylococcus aureus résistant à la méthicillineTable View largeDownload slideFacteurs indépendants associés à la mortalité dans un modèle de régression logistique des patients atteints de bactériémies à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

Discussion

activité contre S aureus Par conséquent, un changement de la CMI de μg / mL à μg / mL réduit l’ASC / CMI de moitié Moise et al ont examiné la relation entre l’ASC / CMI de la vancomycine et les résultats chez les patients infection due à S aureus traité avec la vancomycine Une valeur ASC / CMI de ⩾ était un facteur indépendant associé à la réussite clinique. % IC, – La probabilité d’atteindre cette cible ASC / CMI lorsque la CMI est de μg / mL en utilisant une concentration sérique minimale de vancomycine de ou μg / mL est respectivement de% et de%. Cependant, lorsque la CMI est de μg / mL, la probabilité est % à ces deux concentrations Ce fait peut expliquer les résultats de Hidayat et al , qui ont étudié l’efficacité de la concentration sérique de vancomycine de ⩾ μg / mL dans une cohorte de patients atteints d’une infection à SARM selon la CMI. μg / mL vs ⩾ μg / mL Malgré une concentration résiduelle élevée ⩾ μg / mL, le groupe à CMI élevé ⩾ μg / mL a eu un pourcentage de réussite inférieur à celui du groupe à faible CMI%; P = Autres explications possibles de leurs résultats pourraient être que la vancomycine a une activité bactéricide lente contre les souches avec une CMI élevée Pour la présente étude, nous avons décidé d’analyser l’impact du traitement antibiotique empirique sur la mortalité, car il y a une grande quantité de preuves à l’appui de l’importance de l’administration précoce d’antibiotiques [,,] D’autres auteurs n’ont pas trouvé qu’un retard d’un jour dans l’utilisation d’antibiotiques appropriés avait un effet négatif sur la mortalité ; cependant, ils n’ont pas inclus la CMI vancomycine dans leurs études bradypnée. Nos résultats suggèrent que, en plus de la sélection d’un antibiotique actif in vitro, atteindre la cible pharmacocinétique et pharmacodynamique basée sur la concentration sérique de l’antibiotique et la valeur CMI dans le premier h après le début de la thérapie est essentielle pour atteindre un taux élevé de succès clinique à la lumière de nos résultats, il est important d’identifier les facteurs qui sont associés à une vancomycine MIC & gt; μg / mL Bien que l’administration antérieure de vancomycine ait été corrélée au développement de la résistance à la vancomycine , il n’y avait pas de différence dans notre cohorte entre les groupes MIC en ce qui concerne l’administration préalable de vancomycine. Par conséquent, nous ne pouvons pas exclure la possibilité que des différences aient pu être observées si l’administration d’antibiotiques antérieurs – des mois avant le début de la bactériémie aurait été enregistrée. La faible capacité des souches de SARM avec un CMI vancomycine de μg / mL pour déclencher un choc pourrait être associée à des altérations de la structure de la paroi cellulaire Les souches de SARM avec une résistance intermédiaire à la vancomycine ont des niveaux réduits de réticulation peptidoglycane, qui est compensée par l’augmentation de l’épaisseur de la paroi cellulaire. ,] Les acides Teichoic et lipoteichoic prolongent le peptidoglycan et ont l’abi Nous supposons que l’épaisseur de la paroi cellulaire dans les souches avec des CMI de vancomycine élevée couvre les acides teichoïque et lipotéichoïque, empêchant l’activation immunitaire et, par conséquent, le développement d’un choc. En outre, les souches de SARM avec une CMI élevée a été associée à un taux de croissance lent et une perte de fonction de l’opéron régulateur du gène accessoire qui contrôle de nombreux facteurs de virulence Ainsi, il semble y avoir un lien entre pathogénicité et résistance à la vancomycine. ces changements ont été décrits dans des souches résistantes à la vancomycine MIC ⩾ μg / mL, nos résultats suggèrent que ces altérations ou d’autres pourraient être présentes dans ces souches avec une MIC de vancomycine & gt; Le principal inconvénient de la présente étude était le manque d’information sur les concentrations sériques de vancomycine. Comme indiqué dans la section Patients et méthodes, le dosage de la vancomycine a été ajusté pour obtenir une concentration sérique minimale de & gt; Cependant, il s’agit d’une étude de grande envergure qui fournit des informations fiables sur l’influence des modifications mineures de la CMI de la vancomycine sur la présentation clinique et les résultats de la bactériémie à SARM traitée par la microvascularisation. En conclusion, la mortalité associée à la bactériémie à SARM était significativement plus élevée lorsque l’antibiotique empirique était vancomycine et que la souche présentait une CMI de vancomycine de μg / mL ou lorsque l’antibiotique empirique était inapproprié. Ces résultats suggèrent qu’un traitement empirique à la vancomycine est suspecté. en utilisant une concentration sérique minimale de ⩾ μg / mL comme cible jusqu’à l’obtention d’une CMI précise, et il faudrait préciser si de nouveaux agents antistaphylococciques, comme le linézolide, la daptomycine, la tygécicline ou la dalvavancine, pourraient être supérieurs à la vancomycine lorsque la souche a une MIC de vancomycine & gt; μg / mL

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits