La Food and Drug Administration des États-Unis et la fin des antibiotiques

Sir – Pendant près de décennies, la recherche antibactérienne a été le domaine “Cendrillon” dans l’industrie pharmaceutique Le marché de ces produits – qui sont utilisés pour traiter les maladies aiguës, non chroniques – est modeste. De nombreux produits sont disponibles, y compris de nombreux produits génériques. Récemment, lors de la présentation de propositions d’essais de phase III pour des composés antibactériens à la FDA et à des organismes de réglementation européens, On a dit à un certain nombre d’entreprises, petites et grandes, que les études d’équivalence devaient cibler un delta% pour la limite inférieure de l’intervalle de confiance. Cette exigence, qui semble innocente et technique, a plongé l’industrie pharmaceutique dans une panique aux récents retraits par Lilly et Bristol-Myers Squibb de l’activité de découverte antibactérienne WhyMost essais cliniques leadin Dans le passé, sur la base du document de points à considérer que la FDA a publié dans , une fonction pas à pas pour le delta a été définie par les études d’équivalence. été utilisé table

Table View largeTélécharger des données de fonction d’étape pour le taux de guérison et delta dans un design d’essai clinique pour les médicaments antibactériensTable View largeTélécharger des données de fonction d’étape pour le taux de guérison et delta dans un design d’essai clinique pour les médicaments antibactériens Ces limites signifient que les résultats de l’étude doivent montrer est une probabilité% CI% -sided que le vrai taux de guérison pour le nouveau médicament n’est pas plus de% -% inférieur au taux de guérison pour le médicament approuvé Dans la plupart des études de taille raisonnable, le nouveau médicament a dû être aussi bon ou meilleur que le vieux médicament pour réussir Les autorités de réglementation européennes et la FDA suggèrent maintenant qu’un% delta être utilisé systématiquement dans le développement de médicaments , et la FDA a maintenant “désavoué” la vieille fonction de l’étape sur leur site web Il n’est pas complètement clair sur quelles données cette suggestion est basée, autre que des considérations purement statistiques En fait, un calcul rapide montrera que des essais indépendants qui ont réussi à un% delta résulteraient dans l’approbation d’un médicament qui est inférieur au% delta seulement% du temps Le souci que la FDA a exprimé est à propos de quelque chose appelé “biocreep” Selon ce concept, un médicament expérimental légèrement inférieur devient le comparateur pour la prochaine génération de composés , et ainsi de suite, jusqu’à ce que les médicaments expérimentaux du futur s’approchent asymptotiquement de l’efficacité du placebo. Cependant, il faut se demander si, pour les infections graves, il s’agit d’un problème purement théorique, en particulier lors des dernières homologations pour les quinupristine-dalfopristine [Synercid; Aventis] et le linézolide [Zyvox; Pharmacia] ont été basées sur des comparaisons avec la thérapie standard utilisant des agents plus anciens En fait, l’une des meilleures armes de l’organisme de réglementation contre le biocontrôle est leur contrôle sur le choix des comparateurs dans les essais cliniquesLes deltas utilisés dans la fonction-étape des points à considérer document de ont été choisis non pas sur la base de raisonnement scientifique, mais sur la base de la taille de l’essai qui serait nécessaire compte tenu du taux de guérison Pharmaceutical Manufacturers of America, communication personnelle La taille d’essai requise est très sensible au taux d’efficacité, l’évaluabilité, la puissance d’erreur β et le tableau delta présente le nombre de patients requis selon différentes hypothèses pour des essais typiques avec un antibiotique injectable. L’augmentation du nombre de patients a des implications sur la capacité à mener un essai dans un délai raisonnable, le temps de la disponibilité du nouveau médicament pour les patients et les médecins, le délai de mise sur le marché et les coûts globaux de développement. Par exemple, Bristol-Myers S On a dit à quibb qu’ils seraient tenus de faire un essai de traitement de la méningite bactérienne aiguë à un% delta, ce qui nécessiterait l’inscription de plus de patients que Roger Echols, Bristol-Myers Squibb, communication personnelle qui serait la plus grande étude de la méningite fait-il faudrait ~ ans pour accomplir l’inscription, et>% des patients devraient être enrôlés de l’extérieur des Etats-Unis. Bristol-Myers Squibb a refusé d’entreprendre l’essai sur la base de l’impraticabilité de la conception et le fait que , dans les dernières années de l’étude, il n’était pas clair si le comparateur serait toujours considéré comme la norme de soins dans la communauté médicale. Des inquiétudes existent quant à notre capacité à réaliser des essais en% delta pour les agents de traitement des infections hépatite b. comme les entérocoques résistants à la vancomycine

Tableau View largeTableau de téléchargementNombre de patients requis pour les essais de traitements pour des indications non précisées avec un% CI évaluable, qui suppose% d’évaluabilitéTable View largeDownload slideNombre de patients requis pour les essais de traitements pour des indications non spécifiées avec un% CI suppose que% evaluabilityTable montre également l’augmentation du nombre de patients qui serait nécessaire si un% delta était requis pour toutes les indications. Les coûts d’un essai de phase III sont directement liés au nombre de patients inscrits. Par conséquent, dans le scénario décrit ci-dessus, les coûts augmentation de%% était un% delta design à changer en% delta, et les coûts augmenteraient beaucoup plus si l’on commençait à utiliser l’ancien plan de fonction step Cette augmentation peut être améliorée dans une certaine mesure en diminuant la puissance β de% à% Cependant, cette réduction donne un% de risque de conclure faussement que le composé expérimental est inférieur au comparateur – un risque qui n’est pas acceptable pour la plupart des entreprises On pourrait soutenir que les grandes compagnies pharmaceutiques peuvent facilement absorber ces coûts et, si elles veulent vendre un produit, elles devraient le faire. Cependant, comme c’est le cas pour les agences gouvernementales telles que les National Institutes of Health, Dans le cas de l’industrie, les considérations commerciales jouent un rôle important dans le processus. Par conséquent, dans la plupart des entreprises, les programmes ayant des marchés potentiels modestes et des coûts élevés sont automatiquement privés de priorité, à moins d’un autre problème stratégique majeur. Considérer ainsi, un résultat inattendu de la promulgation de ces lignes directrices sera une diminution du nombre de sociétés effectuant des recherches antibactériennes, ce qui a été vu à la fin s et qui se reproduit maintenantPhRMA a suggéré un certain nombre d’approches alternatives aux propositions de la FDA , et l’industrie est plus que disposée à travailler avec la FDA, l’Infectious Diseases Society of A Cependant, la tentative des autorités de réglementation de mettre en œuvre une exigence générale pour les conceptions d’essais en% delta a déjà causé des dommages irréparables à notre capacité à fournir une solution fiable. pipeline de nouveaux antibiotiques pour le traitement des infections graves Nous espérons que le comité consultatif de la FDA comprendra ces préoccupations et agira de manière appropriée Nous demandons également que les autorités réglementaires européennes reconsidèrent leur position pour les mêmes raisons