La recherche d’un meilleur traitement de la maladie récurrente à Clostridium difficile: utilisation de la vancomycine à haute dose combinée à Saccharomyces boulardii

La maladie de Clostridium difficile récidivante est un problème clinique difficile car l’antibiothérapie n’empêche souvent pas d’autres récurrences. Dans une étude précédente, l’agent biothérapeutique Saccharomyces boulardii a été utilisé en association avec des antibiotiques standard et s’est avéré efficace pour réduire les récidives de CDD. Nous avons testé des patients recevant un régime d’antibiotique standard pendant plusieurs jours, puis avons ajouté soit S boulardii g / jour pendant plusieurs jours, soit un placebo. Une diminution significative des récurrences a été observée uniquement chez les patients traités avec de fortes doses de vancomycine. / jour et S boulardii%, comparé à ceux qui ont reçu de fortes doses de vancomycine et de placebo%; Comparaison des données de cet essai avec les données d’études antérieures indique que les CDD récurrentes peuvent répondre à un court cycle de vancomycine à forte dose ou à des cycles plus longs de vancomycine à faible dose lorsque l’un ou l’autre est combiné avec S boulardii

La CDD associée à Clostridium difficile est la cause la plus fréquemment identifiée de diarrhée nosocomiale, de colite et de colite pseudomembraneuse; Cependant, la forme récidivante et réfractaire de cette maladie n’a pas été bien étudiée Les CDD récurrentes ont été traditionnellement traitées avec des antibiotiques, le métronidazole ou la vancomycine; cela entraîne habituellement une résolution initiale de la diarrhée Cependant, chez jusqu’à% des patients, les symptômes réapparaissent dans les semaines suivant la fin de l’antibiothérapie. Certains patients peuvent avoir besoin d’antibiotiques pendant des mois et même des années pour tenter de guérir plusieurs épisodes de CDD avant l’éradication définitive de C difficile L’utilisation répandue des antibiotiques et les risques de sepsis, de chirurgie, de mégacôlon toxique et de décès résultant de complications rendent un traitement plus efficace contre les maladies récurrentes de CDDSaccharomyces boulardii est une levure non pathogène. utilisé avec succès en tant qu’agent biothérapeutique pour prévenir la diarrhée associée aux antibiotiques et pour traiter d’autres types de diarrhée; Il fait actuellement l’objet d’essais cliniques expérimentaux aux États-Unis Un essai randomisé en double aveugle chez des patients atteints de DCL initiale ou récurrente a révélé que S boulardii était efficace pour réduire le taux de récurrence chez les patients recevant le placebo et antibiotique standard à% chez les patients recevant S boulardii et un antibiotique standard Cet effet était plus prononcé chez les patients avec la forme récidivante de récidive CDD était de% chez les patients recevant un placebo, comparé à% chez ceux recevant S boulardii; = Cependant, dans cette étude, ni la dose ni la durée de l’antibiotique n’ont été contrôlées dans la conception de l’étude Nous rapportons l’effet d’un traitement de courte durée par vancomycine g / jour en association avec S boulardii g / jour. jour pendant des jours sur la prévention des récidives ultérieures de CDD

Patients et méthodes

Cette étude présente des données provenant d’une partie d’un essai national à double insu contrôlé par placebo sur le traitement des patients adultes atteints de DC récurrente. L’épidémiologie de la population de patients et l’inscription ont été décrites ailleurs administration du conseil de chaque hôpital ou clinique participant, et chaque patient a donné son consentement éclairé Les critères d’inclusion pour les patients étaient les suivants: âge du patient, – années; apparition d’une diarrhée active avant un traitement antibiotique standard; essai positif de C difficile soit par la culture ou par la toxine A ou B pendant les épisodes de diarrhée; et ⩾ un épisode antérieur récent de DC dans l’année. Les patients inscrits à l’essai national ont reçu un traitement par voie orale de fortes doses de vancomycine g / jour ou de faible dose de vancomycine mg / jour ou de métronidazole g / jour. les patients auxquels on a administré de fortes doses de vancomycine, car ni l’administration d’une dose plus faible de vancomycine ni de métronidazole administrée par S boulardii ou le placebo n’a été significativement efficace. Les patients ont été randomisés pour recevoir S boulardii ou un placebo et l’étude en aveugle Le médicament à l’étude S boulardii ou un placebo a été pris par voie orale à un dosage de g / jour de deux capsules de gélose pendant des semaines. Le: S boulardii à la randomisation placebo et l’emballage de l’aveugle Des kits d’étude ont été réalisés aux Laboratoires Biocodex de Montrouge, en France, pour s’assurer que les centres d’étude n’avaient pas accès à l’identité du médicament à l’étude. Les patients tenaient un journal quotidien normalisé de la fréquence et de la consistance des selles, d’autres symptômes, des médicaments et des effets indésirables au cours de l’étude. les semaines de l’étude Pour documenter les récidives tardives de CDD après l’étude, les patients ont également été contactés par téléphone chaque mois pendant des mois. La «diarrhée» a été définie soit comme un changement des habitudes intestinales avec ⩾ des selles molles ou liquides par jour pendant ⩾ jours, ou b & gt; “CDD” a été définie comme une diarrhée associée à un test de C difficile positif, soit une culture, ou une toxine A ou une toxine B et sans autre étiologie connue d’autres pathogènes entériques, des troubles gastro-intestinaux chroniques ou des médicaments. trouvé positif par la culture ne nécessitait que des preuves endoscopiques actuelles de C difficile ou des antécédents de positivité à la toxine A ou B pendant le ⩾ des précédents épisodes de CDD “CDD récurrent” était défini comme ⩾ épisode précédent de CDD positif au C difficile et qui avait initialement répondu à un traitement antibiotique “Arrêt de la diarrhée” a été défini comme un retour à la fréquence normale de l’intestin & lt; Selles molles ou liquides par jour pendant au moins h Si les patients ont développé un épisode subséquent de diarrhée à C difficile après l’arrêt de l’antibiothérapie et avant la fin du suivi mensuel, nous avons considéré que ces patients présentaient un échec de l’étude Des échantillons de selles ont été prélevés lors de l’enrôlement, à la fin de l’antibiothérapie standard, à la fin du traitement médicamenteux à l’aveugle, à la fin de la période de suivi hebdomadaire, et en cas de suspicion de récidive de CDD C difficile On a dosé le bouillon enrichi au taurocholate préréduit et les plaques de gélose à la cyclosérine céfoxitine fructose et les dosages de la toxine A et de la toxine B On a détecté la toxine en utilisant des kits ELISA commerciaux Premier Kit, Meridian Diagnostics, Cincinnati, OH La toxine B a été détectée au moyen du test standard de culture de cellules cytopathogènes De plus, les échantillons de selles provenant de l’épisode d’enrôlement et de toute récidive présumée ont été testés pour d’autres pathogènes entériques Espèces de Salmonella, espèces de Shigella, Escherichia coli O: H ou espèces de Campylobacter et pour les WBC fécaux utilisant des tests standard L’importance des différences entre les variables continues a été évaluée par le test t de Student; si les variances étaient significativement différentes, une estimation de variance séparée a été calculée. Les données non paramétriques ont été analysées par le test de Mann-Whitney. Les différences significatives entre les variables nominales ont été évaluées par analyse or ou test exact de Fisher par utilisation du logiciel EPISTAT. Rock, TX Des tests de signification bilatéraux ont été utilisés pour tous les tests à un niveau de P ⩽

Résultats

Caractéristiques des patients D’août à décembre, les patients étaient initialement inclus dans l’étude; Les groupes éligibles et non éligibles ne présentaient pas de différences statistiques en ce qui concerne le centre d’étude, le sexe, l’assignation de médicament à l’étude à l’insu, le résultat ou la sévérité de la DMC. vancomycine à forte dose, ont reçu de la vancomycine à faible dose et ont reçu du métronidazole. Les caractéristiques du patient, selon le type de traitement antibiotique utilisé, sont indiquées dans le tableau

Diapositive des caractéristiques des patients et des indicateurs de la maladie de Clostridium difficile récurrente CDD chez les patients traités avec des schémas antibiotiques standardTable View largeTélécharger une diapositive Comparaison des caractéristiques des patients et des indicateurs de récidive Clostridium difficile CDD chez les patients traités avec des régimes antibiotiques standardIl n’y avait pas de différences significatives entre Les patients qui ont reçu de fortes doses de vancomycine se sont avérés avoir des CDD plus sévères définis soit par la présence d’une colite ou d’une colite pseudomembraneuse, soit par la présence de leucocytes fécaux. pas de différences significatives entre les groupes d’antibiotiques lorsque la sévérité des CDD a été mesurée par la fréquence des selles ou par la présence de fièvre significative Comme les échantillons de sang n’ont pas été obtenus pour cette étude, la valeur des autres facteurs de risque L’eucocytose et l’hypoalbuminémie n’ont pas pu être déterminées Les patients ayant reçu du métronidazole présentaient des taux significativement plus élevés de persistance du C difficile à la fin du traitement antibiotique que les patients ayant reçu une dose élevée de vancomycine. groupes, à l’exception de l’efficacité de S boulardii Lorsque les populations du centre d’étude ont été comparées à l’entrée de l’étude, le site de New York a prescrit plus de métronidazole et les sites avaient des distributions d’âge moyennes différentes; cependant, ces facteurs n’ont pas eu d’impact significatif sur le taux de récurrence du tableau de CDD. Aucune autre différence significative n’a été trouvée, par site d’étude, concernant les taux de récidive, l’assignation à un médicament à l’étude, la sévérité des CDD ou la fréquence des patientes enrôlées.

Comparaison des centres de l’étude des caractéristiques et des résultats pour les patients atteints de la maladie de Clostridium difficile récidivante CDD dans les centres d’étudeTable View largeDownload Tous les patients avaient des épisodes antérieurs de CDD avec des tests positifs de toxine A ou B et n’avaient pas d’autres étiologies de diarrhée, c’est-à-dire des pathogènes entériques ou des médicaments présents à l’enrôlement. Un patient avec un échantillon de selles. positif pour la culture mais négatif pour les toxines avait une preuve endoscopique caractéristique de la colite CDD Les patients restants% avaient une toxine détectable A ou B présente dans leurs échantillons de selles d’inscriptionHigh-dose groupe vancomycine Parmi les patients qui avaient été prescrits à forte dose de vancomycine par leur médecin, ont été fo inéligible les raisons suivantes: étiologie concurrente de la diarrhée, C difficile était négatif, avait pris des médicaments d’exclusion, avait un premier épisode de diarrhée, n’avait pas reçu d’antibiotique incitant et n’avait pas de diarrhée Nous étions incapables d’évaluer les autres patients inéligibles et parce que l’autre avait une diarrhée non résolue tout au long de l’étude Il n’y avait pas de différences significatives pour les variables examinées parmi les patients comprenant les groupes éligibles et non éligibles Divers facteurs ont été examinés pour la confusion potentielle de l’association entre le traitement et le résultat. patients randomisés pour recevoir S boulardii, comparés à ceux randomisés pour recevoir le placebo, en ce qui concerne l’âge moyen, le sexe, les antécédents médicaux, le nombre d’épisodes précédents de CDD, la sévérité de la maladie, le type ou le nombre d’antibiotiques

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients atteints d’une maladie récurrente à Clostridium difficile CDD recevant de fortes doses de vancomycine g / jour et randomisées pour recevoir Saccharomyces boulardii ou un placeboTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients atteints d’une maladie récurrente à Clostridium difficile CDD recevant de fortes doses de vancomycine g / jour et randomisées Saccharomyces boulardii ou placebo Efficacité S boulardii a significativement réduit la fréquence des récidives de CDD lorsqu’il était associé à la vancomycine à forte dose, mais il n’a eu aucun effet lorsqu’il était associé à un traitement d’une journée par une faible dose de vancomycine ou de métronidazole. ,% des patients recevant de fortes doses de vancomycine et de S boulardii ont eu une récidive de CDD, comparé au% de patients recevant de fortes doses de vancomycine et de placebo P =, par le test exact de Fisher Le pourcentage de CDD qui a été prévenu par S boulardii dans combinaison avec la vancomycine à forte dose était de% Le temps de la récurrence était nous Peu de temps après l’arrêt du traitement antibiotique Temps médian de récidive après l’arrêt de l’antibiotique, jours [pour les patients recevant S boulardii] et jours [pour les patients recevant un placebo]

Figure Vue largeDownload slideFréquence d’une récurrence subséquente de la maladie de Clostridium difficile CDD après un traitement à haute dose vancomycine g / jour pendant des jours et Saccharomyces boulardii ou placebo g / jour pendant des jours chez les patients adultes avec CDDF actif View largeTarif slideFréquence d’une récidive subséquente de Clostridium difficile CDD après traitement par vancomycine à haute dose g / jour pendant des jours et Saccharomyces boulardii ou placebo g / jour pendant des jours chez les patients adultes atteints de CDDP actives recevant de fortes doses de vancomycine et S boulardii ont également connu moins de récurrences au cours des essais. Le nombre de récurrences chez ces patients était ± moyenne ± écart-type, comparé à ± chez les patients recevant une forte dose de vancomycine et un test placebo; Dégagement de P = C difficile Le traitement par la vancomycine à haute dose a complètement éliminé le C difficile à la fin du traitement antibiotique mesuré par la culture de selles et par la toxine A et la toxine B Le traitement par vancomycine à forte dose n’a pas empêché la repousse du C difficile chez les patients à la fin du mois d’administration de S boulardii% de patients étaient positifs pour la toxine B ou un placebo% étaient positifs pour la toxine BP = Parmi les patients fournissant des échantillons de selles à la fin du procès de la semaine, il n’y avait pas de différence significative positivité pour les patients ayant reçu S boulardii% ou placebo%; P = Parmi les patients qui ont été suivis avec succès pendant les mois après l’étude de la semaine,% des patients qui recevaient un placebo présentaient une récidive de CDD, alors qu’aucun des patients ayant reçu S boulardii n’a présenté de récurrence d’infection P = Réactions indésirables Alors que les patients prenaient le médicament à l’étude, aucune différence significative n’a été trouvée dans le nombre d’effets indésirables rapportés par les patients prenant S boulardii nombre de réactions [moyenne ± ET], comparé à ceux rapportés par les patients prenant un placebo nombre de réactions [moyenne ± SD], ±; t =; P = Aucun type particulier de réaction indésirable n’était plus fréquent chez les patients prenant S boulardii que chez ceux recevant le placebo, et aucun effet indésirable significatif n’a été observé pendant la période de suivi de la semaine.

Discussion

Les cellules végétatives C difficile sont éliminées du côlon à la fin du régime antibiotique, comme on l’a vu dans le groupe recevant la vancomycine à forte dose, les spores restantes peuvent être suffisantes pour provoquer une récurrence des maladies. On a montré que boulardii produisait une protéase inactivation spécifique des récepteurs de la toxine C difficile Une fois que la protéase S boulardii a agi sur ces sites récepteurs de toxine, même la repousse de C difficile n’est pas capable de produire la maladie, car les toxines ne peuvent pas s’attacher aux sites récepteurs inactivés. S boulardii ne peut pas inactiver les sites récepteurs si la toxine liée est déjà présente Ceci peut expliquer pourquoi S boulardii n’a pas réduit de manière significative les taux de récurrence chez les patients suivant des schémas thérapeutiques de jour avec de faibles doses de vancomycine ou de métronidazole. effacé chez ces patients La capacité de S boulardii à prévenir la liaison de la toxine peut laisser suffisamment de temps pour la restauration de l’intestin normal. La présente étude confirme également les résultats d’un essai précédent testant l’utilisation de S boulardii, même si la conception de l’étude précédente ne précisait pas le dosage de l’antibiotique et la durée du traitement antibiotique et étude en aveugle médicament chevauché par plus de jours que celle de l’étude actuelle Cet article a analysé les antibiotiques, en fonction de la dose moyenne, pour tous les patients et n’a pas trouvé de différences significatives Lorsque les données pour les patients ont été stratifiés en fonction de la posologie des antibiotiques, la vancomycine à haute dose g / jour a été complètement éradiquée du C difficile à la fin de l’antibiothérapie moyenne ± nombre de jours de traitement antibiotique, ± jours, et en combinaison avec S boulardii, dose vancomycine réduit le taux de récidive à%, par rapport à son taux de récidive lorsqu’il est utilisé en combinaison avec un placebo% S boulardii aussi wa s trouvé pour réduire la fréquence des récurrences de CDD quand il a été donné en combinaison avec des doses plus faibles de vancomycine; cependant, la durée du traitement antibiotique était plus longue. Des doses plus faibles de vancomycine mg / jour ont été trouvées pour réduire significativement les récurrences de CDD si elles étaient utilisées en association avec S boulardii%, plutôt qu’avec le placebo%; P =, mais la durée moyenne de la vancomycine à faible dose était plus longue de ± jours que celle observée aux jours d’étude actuels. À la fin d’une moyenne de jours de régime de vancomycine à faible dose, , g / jour n’a pas été efficace lorsqu’il a été associé à des récidives S boulardii chez% des patients ou à des récidives du placebo en%, malgré une durée de traitement plus longue ± SD, ± jours, et qu’il n’a pas éliminé le C difficile au Fin de la thérapie% de patients sont restés positifs pour C difficile Une autre différence significative entre les études est le temps de traitement chevauchant avec l’antibiotique et S boulardii Dans la précédente étude, le traitement avec l’antibiotique et S boulardii se chevauchent pendant une médiane de jours, tandis que étude actuelle, le temps médian de chevauchement de traitement était seulement de quelques jours Ainsi, il semble que les deux composants de l’association expérimentale traitement-clairance du C difficile à la fin de l’antibiothérapie et de l’inactivation du site récepteur de la toxine par S boulardii avant que les spores résiduelles puissent germer et envahir le côlon – peuvent être nécessaires pour l’efficacité. Les limites de la présente étude incluent l’incapacité à randomiser le choix de l’antibiotique standard, ce qui Le choix de l’antibiotique a été fait par le médecin traitant, sur la base des antécédents d’exposition du patient, de la tolérance au métronidazole et de la sévérité du CDD. En outre, la nature de référence de la conception signifie que La vancomycine à haute dose est habituellement réservée aux patients atteints de CDD sévère, en raison des récentes recommandations visant à limiter l’utilisation de la vancomycine à la suite de l’apparition d’entérocoques résistants à la vancomycine ainsi que de la prise en charge de la vancomycine. coût élevé de la vancomycine elle-même Dans la présente étude, les médecins ont réservé l’utilisation de vancomycine omycine pour les patients gravement malades atteints de colite ou de colite pseudomembraneuseLes résultats de cette étude peuvent ne pas s’appliquer à tous les patients atteints de MC, car la population de patients de cette étude peut représenter les cas les plus difficiles et les plus récidivants. à la fin du traitement antibiotique devrait également être étudié comme un prédicteur de l’efficacité des traitements combinés antibiotiques et agents biothérapeutiques, comme devraient les autres facteurs qui peuvent prédire les échecs de traitement statut immunitaire et la présence de spores Les agents biothérapeutiques émergent comme un traitement d’appoint précieux pour le syndrome difficile de CDD récurrent

Remerciements

Nous remercions Rose Vegas, Linda S Danko et David Meade, pour leur expertise technique dans les études microbiologiques; Drs René Levy et Paul Bernasconi, pour l’examen critique des manuscrits; Sharon Andrews, pour la préparation du manuscrit; et les médecins et les patients qui ont participé à l’essai