La résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et la prévalence des sous-types non B de type VIH augmentent chez les personnes récemment infectées en Espagne

La prévalence des mutations pharmacorésistantes était de% chez les personnes ayant contracté la séroconversion VIH du virus de l’immunodéficience humaine identifiée en Espagne au cours de – une augmentation significative des KN et des sous-types non-B au fil du temps. et en groupes d’individus

Plusieurs études de surveillance de la pharmacorésistance chez des personnes ayant récemment subi une séroconversion du VIH ci-après, «séroconverters VIH» ont été menées aux États-Unis et en Europe ces dernières années La prévalence globale de la résistance primaire aux médicaments est de ~% -% , avec quelques différences entre les régions et les périodes En Espagne, les études menées au cours de la s ont démontré une diminution constante du taux de résistance génotypique chez les individus naïfs de drogue infectés par le VIH jusqu’à l’année ; le taux est resté stable depuis lors Les études sur les personnes récemment infectées par le VIH présentent un intérêt, compte tenu des implications de la pharmacorésistance primaire pour la conception de thérapies de première intention . Ici, nous avons analysé la prévalence des mutations pharmacorésistantes, des sous-types non-B et des événements de transmission lors d’épisodes d’infection aiguë au sein d’une population relativement importante de VIH. – séroconvertisseurs identifiés en Espagne depuis Patients et méthodesTous les individus consécutifs avec une nouvelle infection à VIH observés pendant la période de Janvier à Décembre dans différents hôpitaux répartis à travers l’Espagne Valence, Elche, Grenade, Málaga, Cordoue, Valladolid, La Corogne, Saint Jacques de Compostelle, Oviedo , Santander, Tarragone, Barcelone, Badalona, ​​Santa Cruz de Tenerife et Madrid ont été examinés. Les séroconverters VIH récents ont été définis la preuve de laboratoire d’un taux d’ARN du VIH plasmatique détectable par infection primaire par le VIH, ainsi que le résultat d’un test d’anticorps anti-VIH négatif ou indéterminé; réactivité sur le test Combo, avec des résultats positifs pour la détection de l’antigène et des résultats négatifs pour les anticorps; ou séropositivité pour l’infection par le VIH par ELISA réactif et Western blot ayant eu des résultats négatifs d’un test antérieur effectué dans les mois précédents. La mesure du taux plasmatique d’ARN du VIH a été réalisée en utilisant le test d’ADN ramifié de troisième génération Versant v; Le nombre de lymphocytes CD T a été déterminé par cytométrie de flux Coulter en utilisant des anticorps marqués à la fluorescéine Des analyses de séquences génétiques des gènes de la transcriptase inverse et de la protéase du VIH ont été effectuées avec des échantillons de plasma en utilisant le Viroseq VIH hypocondrie. – kit Abbott Laboratories utilisant un séquenceur automatique ABI Prism; Celera Diagnostics Aux fins de cette étude, seules les mutations majeures ou primaires de pharmacorésistance enregistrées dans la dernière liste de l’International AIDS Society-USA ont été considérées Pour déterminer le sous-type du VIH et explorer les événements de transmission possibles lors d’épisodes d’infection aiguë, pol les séquences de cette population ont été comparées à des souches de référence, ainsi qu’à celles-ci. Toutes les séquences ont été alignées avec les séquences de référence du groupe M du VIH en utilisant la méthode Clustal X MegAlign, Lasergene; Des analyses phylogénétiques ont été réalisées avec le logiciel Phylip, version c J Felsenstein, Université de Washington, Seattle Les distances évolutives ont été estimées avec la méthode Dnadist Kimura -parameter, et les relations phylogénétiques ont été déterminées par la méthode voisine voisine-jonction La reproductibilité des branches a été évaluée Utilisation de Seqbot réplique et ConsensePour confirmer les événements de transmission pendant les épisodes d’infection aiguë par le VIH, en plus des séquences pol, la région vv du gène env a été séquencée et analysée, en utilisant les conditions décrites ailleurs Comme recommandé, tous les échantillons ont été analysés séparément, et un nouvel échantillon prélevé sur chaque patient a été utilisé pour exclure la contamination croisée Les caractéristiques de base de la population étudiée sont enregistrées en pourcentages, moyennes avec SD ou valeurs médianes avec% -% intervalles interquartiles. a été exprimé en pourcentage test de Student a été utilisé pour comparer quantitative Le test de Cochran Mantel-Haenszel a été utilisé pour déterminer l’importance des changements dans le taux de mutations pharmacorésistantes par année. Des tests non paramétriques ont été utilisés pour comparer les proportions de patients infectés par le VIH. – sous-types non B par voie d’infection Différences significatives avec une valeur P de & lt; Toutes les valeurs de P rapportées étaient -résidéesRésultatsUn total de séroconverters récents a été identifié Les principales caractéristiques de la population étudiée sont présentées dans le tableau Globalement,% des sujets étaient des hommes, et% étaient infectés par des rapports mâles-mâles. l’infection était de plusieurs mois Le taux plasmatique moyen d’ARN du VIH et le nombre de cellules CD au moment de l’analyse étaient respectivement des copies log / mL et des cellules / μL.

Table View largeTélécharger les caractéristiques principales de la population étudiée des patients avec séroconversion récente du VIHTable View largeTélécharger les caractéristiques principales de la population étudiée de patients avec séroconversion VIH récenteLa prévalence globale des virus pharmacorésistants dans cette population était de% des patients En ce qui concerne les types de médicaments , les prévalences étaient% patients,% patients et% patients pour inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse INTI, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse INNTI, et inhibiteurs de la protéase, respectivement tableau Par année civile, les prévalences étaient% pour,% pour,% pour, % pour,% pour,% pour,% pour, et% pour la figure Une association linéaire-linéaire a montré une réduction significative de la prévalence globale de la pharmacorésistance chez les séroconvecteurs récents du VIH au cours du temps P = Ceci était principalement dû à une diminution du taux de mutations NRTI de résistance au cours des dernières années P = En revanche, une augmentation significative de la prévalence Bien que cette mutation ait été absente avant l’année, la prévalence a augmenté à% en et à% en P = la résistance aux inhibiteurs de la protéase est restée relativement stable pendant toute la période de l’étude, avec l’identification des mutations au codons, et en tant que principal tableau des mutations de résistance à la protéase transmise

Figure Vue largeDownload Prolifération anormale des virus avec des mutations de résistance aux différentes classes de médicaments antirétroviraux au cours de la période d’étude INNTI, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse; Les INTI, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse; IP, inhibiteurs de la protéaseFigure View largeTélécharger Diapositive Prévalence précoce des virus avec des mutations de résistance aux différentes classes de médicaments antirétroviraux au cours de la période d’étude INNTI, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse; Les INTI, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse; IPs, inhibiteurs de la protéaseAu total des individus% ont été infectés par des sous-types VIH-non-B, répartis comme suit: patients CRF_BG, patients F, patients BF, patients C et patients CRF_AG Il est intéressant de noter que la reconnaissance de tous ces variants non B restreint aux dernières années de la période d’étude De plus, une association significative entre l’infection par des sous-types non B et l’acquisition du VIH par l’utilisation de drogues injectables% des patients; P & lt; et le sexe hétérosexuel%; P & lt; Enfin, des virus CRF_BG ont été identifiés chez des utilisateurs de drogues injectables et des individus infectés par sexe hétérosexuel. Parmi ces derniers, un était un espagnol qui a avoué avoir eu plusieurs partenaires sexuels, l’autre était une femme portugaise avec un ancien partenaire sexuel du Mozambique qui était connu pour être séropositif pour le VIH. Des analyses phylogénétiques des séquences de gènes pol ont identifié des groupes impliquant des sujets et des groupes qui impliquaient des individus, suggérant que la transmission de Ces résultats ont été confirmés par l’analyse de la région vv et dans des échantillons prospectifs obtenus à partir de ces individus, les données n’ont pas été montrées. Dans l’ensemble, le sous-type B représentait le pourcentage de patients infectés par le VIH. ces grappes, dont% de patients sont survenus chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes En outre, des utilisateurs de drogues injectables en grappes ont tous contracté le virus CRF_BG en l’espace de quelques semaines. Une autre grappe comportait une infection transmise par transfusion avec un virus du clade B d’un donneur qui était dans les premières phases de l’infection aiguë au VIH. Des détails ont été rapportés ailleurs Le lien géographique a été confirmé pour toutes les grappes, alors qu’une relation épidémiologique n’a été prouvée que pour elles. Fait intéressant, aucune mutation pharmacorésistante n’a été identifiée dans les virus retrouvés chez des sujets infectés par le VIH.

Cependant, un changement significatif a été trouvé dans le profil génotypique, avec la prévalence des mutations de résistance NRTI diminuant régulièrement tandis que la prévalence de la résistance aux INNTI a augmenté, principalement entraîné par un taux croissant de KN Des résultats similaires ont été rapportés chez les séroconverters de San Diego, Californie Plusieurs raisons expliquent ce phénomène Premièrement, le taux d’exposition à l’éfavirenz a considérablement augmenté au cours des dernières années, augmentant ainsi les possibilités de sélectionner KN dans la population expérimentée. De plus, la plupart des mutations de résistance aux INNTI compromettre significativement la virulence et peut être transmis assez efficacement Enfin, cette mutation peut persister pendant de longues périodes après avoir été transmise , ce qui est compatible avec l’établissement d’une infection généralisée avec une population pure de virus pharmacorésistants. Les sous-types B de notre étude sur les séroconverters récents contre le VIH étaient relativement faibles% Cependant, toutes les infections avec des virus non-B ont été observées au cours des dernières années de la période d’étude Des résultats similaires ont été rapportés en Italie Une découverte intéressante dans notre étude était l’association entre les sous-types non-B et les comportements à risque. sexe Un total de virus CRF_BG a été identifié dans notre population Ce nouveau virus recombinant a été initialement décrit parmi les utilisateurs de drogues injectables dans le nord de l’Espagne et du Portugal en À notre connaissance, nous rapportons, pour la première fois, des épisodes primaires de VIH. infection par la souche CRF_BG Il est intéressant de noter que ces infections sont survenues chez des personnes infectées par voie hétérosexuelle, alors qu’un groupe d’infections à CRF_BG a été documenté chez un groupe d’utilisateurs de drogues injectables qui partageaient des aiguilles. VIH – Autour du temps de séroconversion dans le cas index Malgré sa conservation génétique relative, le gène VIH-pol a été montré pour contenir suffisamment genet La variabilité ic pour permettre un sous-typage adéquat par des analyses phylogénétiques et le suivi des événements de transmission En utilisant ces méthodes, un taux élevé de transmission du VIH au cours de l’infection primaire a été décrit récemment au Royaume-Uni. la charge virale élevée généralement observée au cours de l’infection aiguë par le VIH et les comportements non protégés risqués dans lesquels peuvent être engagés des individus qui ne sont pas conscients de leur statut VIH Nous avons identifié un total de grappes de transmission représenté par un groupe de consommateurs de drogues injectables infectés par une souche CRF_BG, comme mentionné ci-dessus Un donneur de sang dans la période fenêtre transmis VIH- à un transfusé Les groupes restants de transmission du VIH ont été identifiés parmi les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes. à l’exception de ces infections jumelées, un lien épidémiologique a pu être trouvé, étayant la théorie selon laquelle le VIH a été transmis de l’un à l’autre Dans le reste, des rencontres occasionnelles avec des partenaires sexuels inconnus sont probablement survenues. En résumé, la prévalence actuelle de résistance primaire aux médicaments chez les séroconverters récents en Espagne semble s’être stabilisée à ~%, bien que de nouveaux détails méritent une attention particulière Premièrement, la résistance aux NNRTIs est maintenant la mutation de résistance la plus fréquemment transmise. Deuxièmement, les sous-types non B sont responsables d’une proportion croissante de nouvelles infections à VIH, et le nouveau CRF_BG se propage en Espagne, principalement parmi les utilisateurs de drogues injectables et leurs partenaires sexuels. les infections associées aux transmissions qui surviennent pendant une infection aiguë par le VIH mettent l’accent sur le fait que les stratégies de prévention doivent être renforcées dans les populations à risque. Membres du Groupe d’étude espagnol sur les séroconvertisseurs Hôpital Javier Colomina de la Ribera, Valence; Hôpital Général Concepción Tuset, Valence; Hôpital Général Felix Gutiérrez, Elche; Hôpital Général Enrique Bernal, Elche; Hôpital Universitaire Federico Garcia, Grenade; Hôpital Isabel Viciana Virgen de la Victoria, Málaga; Hôpital Julian Torre-Cisneros Reina Sofia, Córdoba; Hôpital Jose M Eiros Clínico, Valladolid; Hôpital Raúl Ortíz de Lejarazu Clínico, Valladolid; Hôpital José Pedreira Juan Canalejo, A Coruña; Hôpital Antonio Aguilera Xeral, Santiago de Compostela; Hôpital Pilar Leiva Central de Asturias, Oviedo; Hôpital Jesús Agüero Marqués de Valdecilla, Santander; Hôpital Ana Sáez Marqués de Valdecilla, Hôpital Santander María Saumoy Joan XXIII, Tarragone; Hôpital Esteban Ribera Vall d’Hebrón, Barcelone; Hôpital Estrella Caballero Vall d’Hebrón, Barcelone; Hôpital Lidia Ruíz Allemands Trias i Pujol, Badalona; Hôpital José Luis Gómez Ntra Sra de la Candelaria, Santa Cruz de Tenerife; Carmen Rodríguez Centre Sanitario Sandoval, Madrid Jorge del Romero Centro Sanitario Sandoval, Madrid; Hôpital Carmen de Mendoza Carlos III, Madrid; Hôpital Corral d’Angélica Carlos III, Madrid; Hôpital Vincent Soriano Carlos III, Madrid

Remerciements

Soutien financierFundación Investigación y Educación en SIDA IES; Red de Investigación en SIDA RIS- projet; et Comunidad Autónoma de Madrid CAMPotentiel conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits