Les facteurs saisonniers de l’incidence des infections pneumococciques: impact du transport bactérien et de l’activité virale

Contexte Les épidémies hivernales saisonnières de pneumococcie permettent de comprendre les facteurs d’incidence Nous avons cherché à déterminer si la transmission saisonnière de la maladie pneumococcique invasive était causée par une augmentation de la transmission nasopharyngée ou une susceptibilité accrue aux infections invasives dues aux virus respiratoires hivernaux. transport pneumococcique et données sur les maladies invasives recueillies auprès des enfants; Les modèles de régression ont été utilisés pour quantifier les variations saisonnières de la prévalence du portage, de la densité de portage et de l’incidence de la maladie. Nous ajustons également un modèle multivarié pour déterminer la contribution de la prévalence du port et de l’activité du VRS à l’incidence des maladies pneumococciques. Les tendances saisonnières des épidémies de pneumococcie invasive variaient significativement selon la présentation clinique: l’incidence de la pneumonie pneumococcique bactériémique atteignait son paroxysme à la fin de l’hiver, tandis que la prévalence pneumococcique invasive atteignait son maximum en automne. à la fin de l’automne Dans un modèle multivarié, l’activité du RSV était associée à des augmentations significatives du nombre de cas de pneumonie bactériémique,%; % d’intervalle de confiance [IC],% -%, mais n’était pas associé à des infections non invasives invasives%; % IC, -% à% En revanche, les variations saisonnières de la prévalence du transport ont été associées à des augmentations significatives des infections non invasives invasives%; % CI,% -% mais sans pneumonie bactériémiqueConclusions La saisonnalité de la pneumonie invasive à pneumocoques pourrait être due à une susceptibilité accrue aux infections invasives déclenchées par des pathogènes viraux, alors que la saisonnalité des autres infections pneumococciques invasives pourrait être principalement causée par une transmission nasopharyngée accrue de la bactérie.

pneumococcique, co-infections, VRS, caractère saisonnier, pneumonieLa version précédente était incorrecte Le terme «pneumonie non invasive à pneumocoque» a été incorrectement utilisé à la place de «pneumonie non invasive à pneumocoque» dans tout le texte Ceci a été corrigéVoir le commentaire éditorial de van Hoek et Miller sur pages -L’incidence de la maladie causée par le pneumocoque, comme beaucoup d’autres agents pathogènes bactériens, suit une tendance hivernale-saisonnière distincte dans les climats tempérés Ces épidémies saisonnières résultent probablement d’une combinaison de portage accru des bactéries et de susceptibilité accrue à la maladie [, Cependant, l’importance relative du portage et de la susceptibilité n’est pas connue. La comparaison des variations saisonnières de la maladie pneumococcique et de la prévalence du portage permet d’identifier les facteurs de l’incidence des pneumococcies. d’autres interventions qui influencent La prévalence ou la densité du portage bactérien est considérée comme une condition préalable à la maladie et la majorité des jeunes enfants sont porteurs de pneumocoque dans le nasopharynx La prévalence et les taux d’acquisition varient selon les saisons, avec des pics hivernaux . La susceptibilité de l’hôte est influencée par des facteurs saisonniers, y compris les infections récentes par la grippe, le virus respiratoire syncytial RSV, ou d’autres virus respiratoires De même, la susceptibilité pneumococcique invasive dépend de la virulence de la souche et de la sensibilité de l’hôte. Dans cette étude, nous avons cherché à déterminer comment les variations saisonnières du transport bactérien et de l’activité des virus respiratoires influençaient les épidémies saisonnières de PI. Nous avons émis l’hypothèse que si les conditions saisonnières diminuaient, elles pouvaient affecter l’immunité ou l’intégrité de la muqueuse respiratoire. la saisonnalité de l’incidence de la maladie pneumococcique est due à la transmission bactérienne, la prévalence ou la densité du portage rhinopharyngé devrait augmenter à peu près au même moment et avec une ampleur similaire à celle de la maladie. Par contre, si l’incidence est principalement due à une sensibilité accrue de l’hôte, l’incidence de la maladie augmenterait. activité du virus respiratoire Nous avons utilisé une collection unique de données sur le portage du pneumocoque et les maladies invasives provenant des populations de Navajo et de White Mountain Apache WMA pour tester ces hypothèses.

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Les sources de données

Nous avons analysé les données des études de portage nasopharyngées séquentielles menées parmi les populations Navajo et WMA dans le sud-ouest des États-Unis. Tableau Les objectifs et les conceptions de l’étude ont été décrits ailleurs et résumés ici brièvement. L’étude était un essai contrôlé randomisé visant à évaluer les effets directs et indirects du PCV -valent sur la colonisation nasopharyngée chez les receveurs de vaccins et leurs frères et sœurs – L’étude a examiné la durée de l’effet du transport nasopharyngé chez les enfants et les adultes dans ces mêmes communautés peu après l’autorisation du VPC – Une étude a examiné les effets à long terme de l’utilisation systématique du VPC -val chez les enfants et les adultes de ces communautés avec un échantillon nasopharyngé mensuel par personne. les effets du PCV -valent sur le portage pneumococcique et invasi maladie chez les enfants et les adultes -; non publié Toutes les analyses présentées ici ont porté sur les enfants & lt; ans Nous avons également effectué des analyses stratifiées par groupe d’âge pédiatrique, & lt; et – ans, et n’a trouvé aucune différence significative dans les modèles saisonniers de transport

Caractéristiques d’étude de chariot de Tableau dans des enfants & lt; Années Olda Carriage Dates de l’étude Participants Pas d’écouvillonnage total, pas d’écouvillon positif, pas d’âge médian, étude de référence de février à mai O’Brien et al Etude de janvier à janvier Millar et al Etude de mars à avril Scott et al. ] Étude de janvier à mars Dates de l’étude de transport non publiées Participants Pas d’écouvillonnage total, pas d’écouvillon positif, pas d’âge médian, étude de référence de février à mai O’Brien et al Étude de janvier à janvier Millar et al. Scott et al Etude de janvier à mars Inédit A / to / il y avait des cas de pneumococcie invasive, y compris des cas de pneumonie bactériémique et de nonpneumonieVoir toutesLes études ont reçu l’approbation éthique des comités d’examen institutionnel de la Johns Hopkins School of Public Health , et le service de santé indien, Pho Les parents ou les tuteurs des enfants inscrits aux études de transport ont fourni un consentement éclairé écrit. Les données sur les maladies virales et l’infection par le pneumocoque ont été obtenues auprès de sources: le nombre mensuel de cas de PI a été dérivé de la surveillance bactérienne active dans les établissements de santé desservant les réserves Navajo et WMA, comme décrit ailleurs – ; Les cas de pneumopathie interstitielle ont été divisés entre ceux avec et sans diagnostic de pneumonie Ceux sans diagnostic de pneumonie avaient les syndromes cliniques suivants non mutuellement exclusifs: bactériémie sans foyer%, bactériémie%, fièvre ou maladie fébrile%, otite moyenne%, méningite%, et d’autres syndromes, par exemple une infection des voies urinaires, une septicémie, une cellulite, une déshydratation, une gastro-entérite, une ostéomyélite, une arthrite, un syndrome viral; Pour chaque activité virale, nous avons utilisé des données hebdomadaires d’hospitalisation tirées des SID des bases de données des patients hospitalisés pour le projet de coût et d’utilisation des soins de santé, maintenu par l’Agence de recherche et de qualité des soins de santé. Pour les analyses primaires, nous avons inclus seulement les enregistrements SID des comtés du nord-est de l’Arizona qui représentent la majorité des comtés d’Apache, de Navajo et de Cococino. Nous avons déterminé l’incidence hebdomadaire des hospitalisations. chez les enfants & lt; ans pour la bronchiolite Classification internationale des maladies, neuvième révision [CIM-], qui s’est révélée être un bon indicateur de l’activité du VRS , et code de la CIM de la grippe – Figure supplémentaire Il existe une forte association Spearman ρ = entre semaine les admissions de bronchiolite du SID et le nombre hebdomadaire de cas de bronchiolite chez les enfants; Les données SID ont été utilisées car elles couvraient toute la période de l’étude, contrairement aux données sur les établissements de santé indiens, qui manquaient de plusieurs années. Figure S supplémentaire Pour les analyses de confirmation, nous avons utilisé les données des établissements de santé indiens de Navajo / WMA. SID des États de l’Arizona, de la Californie, du Colorado, de l’Iowa, de l’Illinois, du New Jersey, de l’État de Washington et du Wisconsin de – à – axés sur les diagnostics de pneumococcie pneumococcique et de septicémie pneumococcique

Définitions de la prévalence du transport pneumococcique et de la densité de transport

La prévalence mensuelle du portage pneumococcique a été définie comme le nombre d’écouvillonnages positifs pour le pneumocoque divisé par le nombre total d’écouvillons collectés ce mois-ci. Les données de toutes les études ont été utilisées pour estimer les variations saisonnières de la prévalence du portage chez les enfants de la communauté. étude La densité de la colonisation a été mesurée sur une échelle semi-quantitative après inoculation de la plaque avec μL de milieu de lait écrémé, de tryptone, de glucose et de glycérine STGG, comme décrit ailleurs ; indiqué & lt; colonies sur la plaque, indiquées à & lt; colonies, indiquées ≥ colonies mais pas croissance confluente, et croissance confluente indiquée Pour nos analyses, les catégories – ont été considérées comme de faible densité et catégorie, haute densité

Association entre la maladie, le transport et l’activité virale

Pour estimer les associations univariées entre le portage du pneumocoque et la maladie, nous avons estimé le coefficient de corrélation de Pearson entre la prévalence de transport modélisée mensuellement et le nombre mensuel modélisé de cas de PID. Nous avons testé des modèles de régression de Poisson, avec ou sans prédicteur de l’activité des virus respiratoires dans l’annexe supplémentaire. La variable de résultat était soit observé des cas mensuels de pneumonie bactériémique ou des cas de non-pneumonie IPD chez les enfants & lt; Les variables prédictives ont été observées mensuellement, les variables fictives pour les périodes PCV, et – et les termes sinus et cosinus pour les facteurs saisonniers. Le modèle alternatif a ajouté un terme pour l’incidence mensuelle de la bronchiolite, un indicateur de l’activité du VRS et inclus les données de transport interpolées pour les années où il y avait des données sur la bronchiolite et les pneumococcies mais pas d’enquête sur le transport Annexe supplémentaire Les intervalles de confiance en pourcentage ont été obtenus en utilisant un bootstrap saisonnier avec des répétitions.

RÉSULTATS

Fluctuations saisonnières dans IPD

L’incidence des IPD a montré une variation saisonnière significative chez les enfants. Il est intéressant de noter que les schémas d’incidence saisonnière différaient entre les cas de pneumonie bactériémique et les cas de pneumonie non pneumoniae, avec un pic de pneumonie en période de pointe et de non-pneumonie en automne Figure B Cette différence était un terme d’interaction statistiquement significatif entre la présentation de la maladie et le mois de l’année, P & lt;

Figure Vue largeTélécharger la diapositive A, Estimation des cas moyens d’incidence de la maladie invasive à pneumocoque dans chaque mois chez les enfants & lt; Les marqueurs indiquent les cas mensuels estimés de maladie calculés à partir d’un modèle de régression de Poisson contrôlant la période de vaccination ±% intervalles de confiance B, cas estimés de cas de pneumonie bactériémique gris clair et non invasif gris foncé chaque mois chez les enfants & lt; ans oldFigure View largeTélécharger slideA, Estimation des cas moyens d’incidence de la maladie invasive à pneumocoque dans chaque mois chez les enfants & lt; Les marqueurs indiquent les cas mensuels estimés de maladie calculés à partir d’un modèle de régression de Poisson contrôlant la période de vaccination ±% intervalles de confiance B, cas estimés de cas de pneumonie bactériémique gris clair et non invasif gris foncé chaque mois chez les enfants & lt; Nous avons cherché à confirmer ces tendances en utilisant des données provenant d’une base de données plus grande. Nous avons donc évalué les variations saisonnières des hospitalisations dues à la pneumonie pneumococcique ou à la septicémie à pneumocoque dans les États américains. les diagnostics ont suivi un schéma similaire à celui de l’incidence des maladies invasives chez les Navajo-augmentations antérieures de la septicémie à pneumocoques et augmentations ultérieures de la pneumonie à pneumocoque Figure supplémentaire

Fluctuations saisonnières de la prévalence du portage pneumococcique, du taux d’acquisition et de la densité de transport

Comme IPD, la prévalence du transport a fluctué selon les saisons La prévalence a commencé à augmenter en août et en septembre, est demeurée élevée tout au long de l’automne et a culminé en décembre Figure A Même pendant les mois les plus bas, la prévalence du transport moyen est restée , l’augmentation saisonnière de la prévalence du transport était entièrement due à l’augmentation de la prévalence des épisodes de colonisation à haute densité. Figure B Ce phénomène était particulièrement prononcé en novembre, lorsque%% IC,% -% des personnes testées étaient colonisées à forte densité. %% IC,% -% en juillet Par contre, la prévalence de la colonisation à basse densité était relativement constante tout au long de l’année. Figure B Les variations saisonnières du taux d’acquisition des chariots étaient comparables aux variations de la prévalence du transport.

Figure Vue grandDownload slideA, Estimation de la prévalence du portage pneumococcique dans chaque mois parmi & lt; ans de B, la prévalence estimée des porteurs pneumocoque haute et basse densité parmi tous les individus avec des échantillons de frottis dans l’étude Les marqueurs indiquent la prévalence moyenne mensuelle, le contrôle pour la période âge et la vaccination Les estimations ont été calculées en utilisant des équations d’estimation généralisées de contrôle pour l’échantillonnage répété des individus ; A et régression logit généralisée ±% intervalles de confiance; BFigure View largeDownload slideA, Estimation de la prévalence du portage pneumococcique dans chaque mois parmi & lt; Les marqueurs indiquent la prévalence mensuelle moyenne, en tenant compte de l’âge et de la période de vaccination. Les estimations ont été calculées à l’aide d’équations d’estimation généralisées contrôlant l’échantillonnage répété des individus. ; A et régression logit généralisée ±% intervalles de confiance; B

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Comparaison des variations mensuelles relatives de la prévalence du transport en pointillés, de la pneumonie bactériémique, de la ligne continue grise claire et de la maladie invasive non pneumoniae, ligne continue grise foncée chez les enfants & lt; ans Les courbes de maladies représentent les rapports de taux d’incidence par rapport à juillet, et les courbes de portage représentent les rapports de risque pour le transport par rapport à juillet. ligne continue grise, et la maladie invasive nonpneumonia ligne gris foncé solide chez les enfants & lt; ans Les courbes de maladies représentent les rapports de taux d’incidence par rapport à juillet, et les courbes de portage représentent les ratios de risque pour le transport par rapport à juillet. Les chiffres représentent les changements aux rapports de pics par rapport à juillet.

Associations univariées entre la saisonnalité d’IPD et le transport

Les prédictions du modèle de la prévalence mensuelle du transport étaient bien corrélées avec les prédictions du modèle de l’incidence mensuelle de la maladie ρ =; % IC, – Parce que les courbes saisonnières de maladie différaient selon la présentation, nous avons ensuite comparé la prévalence mensuelle de portage avec l’incidence mensuelle de pneumonie bactériémique et de nonpneumonie IPD Figure L’association entre la prévalence de portage et IPD sans diagnostic de pneumonie était forte ρ =; % IC, -, alors que la relation entre la prévalence du portage et la pneumonie bactériémique était faible ρ =; % CI, –

Contribution du transport et de l’activité virale aux variations saisonnières de l’incidence des IPD

Le transport, l’IPD et l’activité virale varient tous selon les saisons et seront donc probablement fortement corrélés. Pour obtenir des estimations précises des relations entre eux, il est nécessaire d’utiliser des modèles de régression qui contrôlent ces variations saisonnières partagées. Lorsque les données de transport de toutes les enquêtes ont été incluses, il y avait une association limite entre les augmentations saisonnières de la prévalence du transport et l’incidence des cas non imputables. % IC, -% à% En revanche, il n’y avait pas d’association entre la prévalence du portage et le nombre de cas attribuables à la pneumonie bactériémique, -%; % IC, -% à% Une tendance similaire est observée avec les données provenant de la période précédant les études -VPC valides -; pourcentage imputable de non-pneumonie IPD% [% IC, -% à%; Ensuite, nous avons construit sur ce modèle en ajoutant un prédicteur de l’incidence de la bronchiolite un marqueur de l’activité du VRS, disponible uniquement pour les années précédant les valeurs de prédominance PCV et de portage interpolant pour les saisons qui manquaient de données Des augmentations de la pneumonie bactériémique ont été associées à un pourcentage attribuable à l’incidence de la bronchiolite,%; % IC,% -% mais pas avec les variations du pourcentage attribuable à la prévalence du transport, -%; % IC, -% à% En revanche, les augmentations des cas de MPI non-pneumoniaques étaient associées à des variations saisonnières du pourcentage attribuable à la prévalence du transport,%; % CI,% -% mais sans incidence attribuable à la bronchiolite,%,% IC, -% à% Nous avons également vérifié si les variations de l’activité grippale étaient associées à une augmentation de la pneumonie bactériémique ou non IPN. Cependant, aucun effet significatif n’a été observé. Comme une analyse de sensibilité, nous avons couru le modèle tout en excluant les cas IPD avec un syndrome de méningite ou d’otite moyenne du modèle L’estimation du pourcentage attribuable de transport n’a pas changé sensiblement après l’exclusion de la méningite%; % IC, -% à% et était légèrement plus faible après exclusion des cas de maladie invasive qui étaient également associés à l’otite moyenne%; % CI, -% à%

DISCUSSION

Nous avons montré que la prévalence du portage pneumococcique et l’incidence des maladies invasives varient selon les saisons chez les enfants des populations Navajo et WMA. Inévitablement, les épidémies saisonnières de pneumonie bactériémique et de non-pneumonie IPD sont survenues à des moments différents. Ces résultats suggèrent que bien que le transport puisse être nécessaire pour provoquer une pneumonie à pneumocoque, il n’est pas suffisant – une infection virale ou un autre facteur de risque saisonnier est également nécessaire Figure

h le changement dépend du rapport cas-porteur invasif des sérotypes En revanche, les changements de port ne sont pas suffisants pour influencer l’incidence de la pneumonie invasive – une infection secondaire ou un autre facteur de risque saisonnier peut également être nécessaire. relation directe entre les augmentations post-vaccinales des sérotypes non vaccinaux dans le portage et la maladie En particulier, on pourrait s’attendre à ce que le caractère invasif du sérotype transporté soit moins important pour la pneumonie invasive à pneumocoque que pour la nonpneumonie IPD Un tel effet pourrait expliquer l’augmentation des maladies non vaccinales Les études chez les animaux démontrent que l’infection par la grippe augmente la transmission et l’excrétion du pneumocoque en plus de la susceptibilité croissante aux infections pneumococciques. Si la grippe, le VRS ou d’autres virus jouent un rôle important dans la prévention des infections pneumococciques. rôle dans l’augmentation Le pic de prévalence du portage et de la densité du transport survient à la fin de l’automne, avant que la grippe et le pic de la VRS n’atteignent de tels changements. Parce que nous n’avons détecté aucun effet des infections virales sur le portage, nous prévoyons que les infections virales augmentent principalement la susceptibilité aux infections bactériennes secondaires, plutôt que d’améliorer la transmission bactérienne, au moins chez les enfantsIntrigablement, notre étude a identifié une forte relation entre la bronchiolite Cela pourrait résulter de la distribution par âge pédiatrique utilisée dans nos analyses. D’après les codes de la CIM, il y a eu plus d’hospitalisations par le VRS que d’hospitalisations dues à la grippe chez les enfants. La grippe pourrait également avoir une certaine capacité à augmenter le risque de pneumococcie dans ce groupe d’âge, mais des études antérieures ont estimé que le pourcentage attribuable à la grippe aux États-Unis est faible et faible [%], limitant Notre capacité à détecter une associationL’augmentation de la prévalence du portage pédiatrique et de l’incidence totale de la maladie en août et en septembre suggère que les termes scolaires pourraient jouer un rôle Le lien entre les termes scolaires et la dynamique des maladies a été établi pour d’autres maladies infectieuses. et la rougeole Notre étude a plusieurs limites Sa conception n’était pas optimale pour détecter une association entre le transport et la maladie Les données de transport étaient disponibles pour moins d’années que les données sur les maladies, et le nombre de cas de maladie était relativement faible. données pour les années sans observations disponibles était un compromis qui nous a permis d’adapter un modèle complet qui cont Cette méthode peut également conduire à une sous-estimation de l’impact réel du transport. Cette méthode est également relativement insensible aux fluctuations du transport qui se produisent sur de courtes périodes ou sur de petites zones géographiques, comme dans une famille ou une garderie. des variations à petite échelle pourraient néanmoins être importantes pour augmenter le risque de maladie Nous avons également supposé que la maladie est toujours précédée par le transport, une hypothèse bien étayée Il est toutefois possible que la corrélation entre le transport et les IPD reflète simplement des facteurs de risque De plus, il n’y avait pas suffisamment de puissance pour comparer les profils saisonniers entre les différents sérotypes IPD, un problème qui n’a pas été abordé, à notre connaissance. Finalement, en raison du manque de données de surveillance virale dans cette population, nous avons utilisé des hospitalisations pour bronchiolite. en tant que substitut à l’activité du RSV, une approche qui a été validée ailleurs [,,] Dans notre hôpitali Il existe cependant une forte corrélation entre les hospitalisations codées pour la bronchiolite et le RSV. Toutefois, le diagnostic de bronchiolite comprend probablement la maladie causée par d’autres virus respiratoires. En résumé, les données pédiatriques et navajo uniques des populations pédiatriques Navajo et WMA , nous avons identifié une relation entre la saisonnalité automnale dans la prévalence du portage et la non-pneumonie IPD, et entre l’augmentation hivernale de l’activité RSV et la pneumonie bactériémique. Nous concluons que l’augmentation de la transmission bactérienne et l’activité des virus respiratoires sont probablement des facteurs indépendants de la saisonnalité IPD, mais, contrairement à nos attentes, ils pourraient affecter différentes présentations de maladies. Ce travail apporte un éclairage nouveau sur les causes des variations saisonnières. informa qui peut aider à comprendre et à prédire les impacts des vaccins

Remarques

Remerciements Remerciements à Aruna Chandran et Dan VanDeRiet du Center for American Indian Health pour avoir fourni des données sur la bronchiolite, qui ont été utilisées pour valider les données SID, à Eugene Millar pour les données de l’étude de colonisation longitudinale et à Ginny Pitzer pour une discussion utile sur les analyses financières. Ce travail est soutenu par l’étude sur la mortalité saisonnière grippale multinationale, financée par l’Unité internationale de lutte contre la grippe du Bureau des affaires sanitaires du Bureau du Secrétaire du Département de la santé et des services sociaux. Conflits d’intérêts potentiels. Les subventions de Pfizer à l’Université Yale pour d’autres projets, LRG et KLO ont reçu des subventions de recherche sur les vaccins antipneumococciques de GlaxoSmithKline et Pfizer, et KLO a reçu des honoraires pour participer aux comités consultatifs d’experts externes sur les vaccins antipneumococciques convoqués par Merck, Sanofi-Pasteur et GlaxoSmithKline Tous les autres auteurs Le rapport pour les études Navajo / WMA provient de la subvention de la Fondation Bill et Melinda Gates, des subventions des Centres de recherche pour la santé des Amérindiens UIHS / et U-, du Bureau du Programme National de Vaccins de Contrôle et Prévention des Maladies, Thrasher Research Wyeth Vaccines Pfizer Inc, l’Agence américaine pour le développement international et l’Organisation mondiale de la santé, Institut national sur la santé des minorités et les disparités en matière de santé du National Institutes of Health Prix RMD et Pfizer, Inc Numéro de protocole: A-Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués