Les inhibiteurs de la COX 2, les AINS classiques et le cœur

Ce sont des moments difficiles pour les patients souffrant de douleurs musculo-squelettiques chroniques. Les données inquiétantes sur les médicaments qu’ils utilisent régulièrement continuent d’émerger site Internet. En septembre 2004, Merck a retiré le rofécoxib (Vioxx) après la prévention des polypes adénomateux dans l’étude Vioxx (APPROVe) 1, qui a montré une augmentation des événements cardiovasculaires majeurs chez les patients ayant des antécédents d’adénomes colorectaux randomisés pour recevoir le Vioxx. placebo group.w1 Le rofécoxib a été commercialisé comme anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) de choix parce que l’inhibition sélective de l’isoforme 2 de l’enzyme cyclooxygénase (COX 2) le rend très efficace mais exempt de toxicité gastro-intestinale.Plus de données indésirables des essais contrôlés par placebo sur les concurrents du rofécoxib ont suivi: le valdécoxib (Bextra, Pfizer) pris après un pontage aorto-coronarien s’est révélé associé à une incidence accrue d’événements cardiovasculaires2; et l’étude sur la prévention de l’adénome avec le célécoxib (APC) 3 a signalé un risque accru d’événements cardiovasculaires associés à l’utilisation du célécoxib (Celebrex, Pfizer), un médicament moins sélectif pour la COX 2 que le rofécoxib ou le valdécoxib.4 Une légère augmentation du risque Des cas d’infarctus du myocarde ont également été observés pour le lumiracoxib hautement sélectif (Prexige, Novartis) .5 Aucune donnée sur l’innocuité cardiovasculaire de l’étoricoxib (Arcoxia, MSD) n’a été publiée jusqu’à présent, mais aucune nouvelle n’est plus une bonne nouvelle: les patients et les médecins ont hâte de savoir si la cardiotoxicité est un effet de classe applicable à tout inhibiteur de la COX 2, ou même aux AINS en général. Dans le BMJ de cette semaine, deux études observationnelles abordent cette question. Une étude de cohorte rétrospective (page 1370) 6 chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive a révélé une mortalité plus faible chez les patients traités par le célécoxib que chez ceux traités par le rofécoxib ou les AINS traditionnels. Une étude cas-témoin nichée dans une base de données britannique (page 1366) 7 a révélé un risque similaire d’infarctus du myocarde pour le célécoxib, le rofécoxib, l’ibuprofène et le naproxène, mais un risque légèrement plus élevé avec le diclofénac.Nous pensons que ces résultats doivent être interprétés mise en garde. Par exemple, le risque similaire d’infarctus du naproxène et du rofécoxib trouvé dans l’étude cas-témoins7 est incompatible avec les données de l’essai8 et pourrait être expliqué par la confusion par indication si les patients ayant des antécédents cardiaques étaient plus susceptibles de recevoir du naproxène que le rofécoxib ou d’autres AINS. La qualité des données sur les facteurs de risque cardiovasculaires et d’autres facteurs de confusion potentiels était faible dans les deux études, et la capacité de contrôler les facteurs de confusion était donc limitée. Par exemple, les informations sur le tabagisme n’étaient pas enregistrées dans 13% des cas et 20% des témoins dans l’étude cas-témoin7 et totalement indisponibles dans l’étude de cohorte rétrospective.6 Quelles sont les alternatives? Nous avons soutenu que toutes les données impartiales sur les événements indésirables graves des essais cliniques devraient être mises à la disposition des chercheurs indépendants et du public et analysées en temps opportun.9 En effet, dans le cas du rofécoxib, une méta-analyse cumulative des données d’essais cliniques a montré que un risque accru d’infarctus du myocarde était évident à partir de 2000.8 Des analyses similaires sont maintenant requises pour les autres inhibiteurs de la COX 2. La Food and Drug Administration (FDA) et d’autres autorités de délivrance de permis sont une source importante de données pertinentes. La FDA examine les essais cliniques dans le monde entier avant l’approbation et l’étiquetage, et encore avant le réétiquetage des médicaments approuvés. Dans le cadre de la Freedom of Information Act de 1966, l’agence est tenue de publier ses rapports sur tous les médicaments approuvés. Malheureusement, ces rapports ne sont pas aussi utiles qu’ils pourraient l’être. Nous avons constaté que les critères d’inclusion des essais dans les rapports étaient souvent peu clairs. Par exemple, seulement 16 sur au moins 27 essais de célécoxib effectués jusqu’en 2002 chez des patients souffrant de douleurs musculo-squelettiques ont été inclus dans les rapports pertinents. En tout état de cause, les rapports sur les caractéristiques de l’étude et les événements indésirables n’étaient pas toujours transparents, et des données complètes sur la sécurité cardiovasculaire n’étaient disponibles que pour trois essais. Dans le cas du valdécoxib, nous avons constaté que de nombreuses pages et de nombreux paragraphes avaient été supprimés parce qu’ils contenaient le secret commercial et / ou des informations confidentielles non divulgables ” (figure) .w2Figure 1Facsimile des pages 1 et 2 de la Food and Drug Administration (FDA) examen statistique et l’évaluation de valdecoxib.w2 Publiquement disponible à www.fda.gov/cder/foi/nda/2001/21-341_Bextra_statr_P1.pdf (consulté le 20 mai 2005) La protection de la santé publique justifie certainement un accès complet aux données de sécurité soumises par l’industrie à la FDA et aux autres autorités de délivrance de permis, et impose des rapports transparents sur les méfaits. des événements indésirables pourrait ne pas résoudre les controverses, mais aidera à la prise de décision sur des questions telles que la nécessité d’essais supplémentaires.Les études observationnelles ne permettent pas de déterminer avec certitude s’il existe des risques ou des avantages faibles à modérés pour une classe de médicaments lorsque les facteurs associés à la prescription d’un médicament particulier sont difficiles à contrôler et peut-être même incontrôlables. a fait référence à des événements indésirables postulés d’antagonistes du calcium dans le traitement de l’hypertension, une controverse finalement résolue par de grands essais pragmatiques, y compris le traitement antihypertenseur séminal et hypolipidémiant pour prévenir un essai de crise cardiaque (ALLHAT) 12. pour établir le traitement le meilleur et le plus sûr pour les patients souffrant de douleurs musculo-squelettiques.