Maladie invasive non typable d’Haemophilus influenzae aux Pays-Bas: une étude de surveillance rétrospective –

Contexte Les souches non encapsulées d’Haemophilus influenzae ntHi sont habituellement impliquées dans les infections des voies respiratoires et l’otite moyenne, mais peuvent également causer des maladies invasives. L’épidémiologie, l’évolution de la maladie et l’évolution de la maladie invasive ntHi ne sont pas bien établies. Les méthodes de vaccination doivent être définies Tous les patients atteints d’une maladie invasive ntHi confirmée par la culture d’échantillons prélevés par le laboratoire de référence néerlandais pour la méningite bactérienne dans les hôpitaux sentinelles et représentatifs de ~% de tous les patients hollandais hospitalisés ntHi l’étude Les données sur la présentation clinique, l’évolution de la maladie et les résultats ainsi que les caractéristiques des patients et la comorbidité ont été retrospectivement extraites des dossiers hospitaliersRésultats Les présentations cliniques des cas incluaient principalement des cas de pneumonie invasive [%] et bactériémies sans focus clinique [%] Comorbidi Le taux global de létalité au cours du premier mois suivant le diagnostic était de% et le pourcentage le plus bas était chez les patients âgés de – ans. Les taux d ‘incidence extrapolés les plus élevés par les premières semaines de la vie les cas, les personnes, concernant la plupart des nourrissons nés prématurément avec bactériémie dans h après la naissance, et dans la première année de la vie les cas par personne Le taux le plus élevé chez les adultes était chez les patients âgés âgés de & gt; années par cas, personnesConclusions Cette étude fournit un aperçu détaillé des cas de maladie invasive ntHi aux Pays-Bas Les groupes à risque sont les nourrissons nés prématurément, les patients âgés âgés de & gt; années, et les patients immunodéprimés

Haemophilus influenzae fait partie de la flore commensale des voies respiratoires humaines mais peut provoquer une maladie invasive Actuellement, les sérotypes capsulaires a, b, c, d, e et f sont connus, dont, avant l’introduction de H influenzae vaccin Hib conjugué, Hib a causé la plupart des infections invasives méningite, bactériémie ou pneumonie invasive ainsi que des infections graves telles que la cellulite ou l’épiglottite chez les enfants non encapsulés, souches non typables de H influenzae ntHi semblent être principalement impliqués dans les voies respiratoires Infections et otite moyenne, mais aussi méningite, bactériémie et pneumonie invasive , Alors qu’à l’ère prévaccine, les infections invasives à H influenzae chez les enfants étaient principalement causées par Hib, chez les patients âgés, la cause principale était principalement ntHi Dans plusieurs pays, le ntHi est aujourd’hui la cause la plus fréquente des infections invasives à H influenzae dans tous les groupes d’âge [-, -] Après l’introduction du vaccin conjugué Hib dans le Néant l’incidence des infections à Hib a fortement diminué à des niveaux très bas dans tous les groupes d’âge Ailleurs, les infections à HNT ont augmenté au fil du temps après l’introduction du vaccin Hib [,,,,,] Pour cette raison, plusieurs chercheurs ont déjà Une étude de surveillance européenne a récemment décrit l’épidémiologie des infections invasives à H influenzae en Europe à l’ère du vaccin post-Hib, mais des informations cliniques limitées sur les cas individuels étaient disponibles dans cette étude. Nous avons mené aux Pays-Bas une vaste étude de surveillance rétrospective sur la maladie invasive ntHi chez des patients de tout âge hospitalisés pour une maladie invasive ntHi. Données concernant l’âge, le sexe, la comorbidité, le syndrome clinique, l’évolution de la maladie et les résultats ont été retrospectivement extraits des dossiers hospitaliers

Méthodes

Caractéristiques de surveillance et d’isolement

Les données sur les patients ayant reçu un diagnostic de maladie ntHi ont été extraites du système de surveillance du Laboratoire de référence néerlandais pour la méningite bactérienne NRLBM; Academic Medical Center, Amsterdam, Pays-Bas Le NRLBM est un système de surveillance en laboratoire qui recueille des isolats bactériens à l’échelle nationale à partir d’échantillons de liquide céphalo-rachidien CSF, sang et / ou autres fluides corporels normalement stériles. au moins% des hémocultures positives NRLBM, Spanjaard et van der Ende, données non publiées Tous les patients atteints d’une maladie invasive ntHi confirmée par la culture entre janvier et décembre dans certains hôpitaux néerlandais ont été inclus dans l’étude. Ces hôpitaux sont bien répartis dans le pays. cohorte représentative des Pays-Bas et couvrant environ% de la population, sur la base des estimations de la population par zone géographique desservie par chaque laboratoire et revérifiée par la proportion d’isolats de méningocoques et de pneumocoques envoyés au NLFA par ces unités de laboratoire. des cas de maladie invasive à H influenzae ont été identifiés et typés par p capsulaire sérotypage des olysaccharides par coagglutination En l’absence de réaction avec l’antisérum spécifique des types H influenzae a-f, les isolats ont été définis comme ntHi

Caractéristiques du patient

Des informations sur le syndrome clinique et les conditions préexistantes des patients atteints de la maladie ntHi ont été rétrospectivement extraites des dossiers hospitaliers par des étudiants en médecine formés et autorisés sous la supervision d’un médecin traitant. Les syndromes cliniques ont été classés comme méningite ou non invasive. La méningite a été définie comme un cas de culture positive du LCR et / ou un diagnostic clinique de méningite associé à une hémoculture positive pour le ntHi. La pneumonie invasive a été définie comme un cas de pneumonie diagnostiqué par un médecin et une hémoculture positive site. Pour ntHi ou un isolat positif d’un échantillon de liquide pleural Dans un cas de bactériémie sans foyer, aucun foyer clinique spécifié n’a été identifié Bactériémie avec autre foyer a été définie comme une hémoculture positive en combinaison avec un foyer clinique autre que la méningite ou la pneumonie. immunocompromisine g ou d’autres comorbidités Le groupe des comorbidités immunodéprimantes comprenait l’immunodéficience primaire; hyposplénie ou asplénie; virus de l’immunodéficience humaine infection par le VIH; antécédents de traitement immunosuppresseur sévère; transplantation d’organes ou de cellules souches; des malignités hématologiques telles que la leucémie, le lymphome ou le myélome; insuffisance rénale et / ou besoin de dialyse; syndrome néphrotique au cours des dernières années de diagnostic D’autres comorbidités comprenaient des maladies auto-immunes sans traitement immunosuppresseur grave, malignités non hématologiques, diabète sucré, maladies cardiovasculaires, bronchopneumopathie chronique obstructive ou asthme, maladie thyroïdienne, maladie hépatique, alcoolisme ou toxicomanie, et maladie neurologique au moment du diagnosticNous avons défini des facteurs prédisposants comme la présence d’une fuite de liquide céphalorachidien, des antécédents de fracture du crâne ou d’autres traumatismes physiques graves, une prématurité définie comme une naissance avant l’âge gestationnel, une grossesse, la présence d’un endostant ou d’un drain gastro-intestinal, et l’hospitalisation ou la chirurgie dans les semaines précédant l’infection invasive ntHiLes patients ont été successivement stratifiés dans le groupe de comorbidité immunocompromisante, l’autre groupe de comorbidité, et le groupe de facteurs prédisposants pour éviter les chevauchements de résultats.Le cours a été évalué par le nombre total de jours d’hospitalisation. admission aux soins intensifs, nombre de jours aux soins intensifs, présence de complications, séquelles à la sortie ou pendant le suivi et létalité due à l’infection ntHi Les complications ont été définies comme des effets indésirables pendant l’hospitalisation due à l’infection ntHi ou à l’hospitalisation. en tant que nouvelles conditions ou symptômes inexistants avant l’infection ntHi Une condition physique déclinée était définie comme un besoin de revalidation prolongée ou d’admission dans une maison de soins après hospitalisation. La létalité était définie comme une mort ou un décès à l’hôpital d après le premier signalement. ou culture CSF positive pour ntHi et avec infection ntHi signalée comme cause de décès

Analyses statistiques

Les taux d’incidence de l’infection ntHi ont été calculés en nombre de cas par personne après extrapolation à% de population hollandaise en janvier pour chaque année considérée, en tenant compte de la couverture estimée% de données de surveillance avec% d’intervalles de confiance. Les données sur la population de chaque groupe d’âge proviennent de Statistics Netherlands Voorburg / Heerlen, Pays-Bas. Les distributions des syndromes cliniques, comorbidités et résultats ont été déterminées pour chaque groupe d’âge et pour l’ensemble de la cohorte. Différences de proportion de patients présentant des comorbidités et des facteurs prédisposants Le groupe de patients âgés de – ans a été utilisé comme groupe de référence parce que les données sur les enfants et les adultes – ans avec H influenzae invasive ont déjà été rapportés comme ayant une distribution similaire du sérotype H influenzae. , présentation clinique et sortie e Les différences dans la proportion de patients masculins et féminins ont été testées avec les valeurs χ test P de & lt; ont été considérées comme significatives Les analyses statistiques ont été effectuées avec la version du logiciel SPSS

RÉSULTATS

Pendant la période d’étude, le NRLBM a reçu des isolats de ntHi confirmé des hôpitaux sélectionnés. De ces isolats, les isolats ont été exclus pour cause d’origine non stérile. Les dossiers médicaux ont été évalués pour% des cas et pour tous les patients hospitalisés concernés. Des isolats non b ont été reçus, principalement des isolats de type f En raison du petit nombre et de l’exclusivité, nous avons exclu les isolats de H influenzae capsulés. De à travers, des nombres variables d’isolats ont été enregistrés par an, – isolats par an; moyenne, isolates par an

Taux d’incidence de la maladie ntHi

Le taux d’incidence global extrapolé de la maladie invasive ntHi était le nombre de cas par personne, par année% IC, – cas par personne Le taux d’incidence était le plus élevé dans les cohortes les plus jeunes et les plus âgées Figure Le taux d’incidence des infections néonatales au cours des premières semaines de vie était Nombre de cas par personne% CI, – les cas par personne et les cas néonatals déclarés étaient survenus h après l’accouchement De l’âge à l’année, le taux annuel d’incidence par âge était le nombre de cas par personne, IC%, – cas par personnes cas Parmi les patients âgés de -, – et – ans, les taux d’incidence étaient les cas par personne, IC%, – cas par personne; cas, cas par, personnes% IC, – cas par, personnes; cas, et cas par personne% CI, – cas par personne; cas, respectivement; le taux d’incidence a augmenté aux cas par, personnes% CI, – cas par, personnes; cas chez les personnes âgées de ≥ ans Dans l’ensemble, les patients de sexe masculin semblaient être significativement plus souvent touchés:% de patients de sexe masculin présentaient une maladie de ntHi contre% de patientes de sexe féminin P & lt; Cependant, ce n’était pas le cas en âge de procréer – années où il y avait plus de femmes% des patients atteints de la maladie ntHi

Figure Vue largeDownload slideExtrapolation de l’incidence en nombre de cas par personne et par an pour chaque groupe d’âge des patients hospitalisés pour maladie invasive non invasive à Haemophilus influenzae aux Pays-Bas à partir de Barres d’erreur% d’intervalles de confianceFigure Vue largeDownload slideExtrapolation de l’incidence en nombre de personnes par année pour chaque groupe d’âge des patients hospitalisés avec la maladie invasive non invasive d’Haemophilus influenzae aux Pays-Bas à partir de

Syndromes cliniques

Les nouveau-nés atteints de la maladie ntHi invasive dans les premières semaines de leur vie avaient surtout une bactériémie sans foyer [%], et les enfants âgés de plusieurs semaines avaient surtout une méningite [%] Dans l’ensemble, le syndrome clinique le plus fréquent était les cas invasifs de pneumonie [ %] suivi de cas de bactériémie [%], d’infection invasive ntHi avec un autre cas clinique [%], et de cas de méningite [%] La figure montre la distribution des syndromes cliniques pour chaque groupe d’âge. tractus gastro-intestinal dans les cas% et était principalement liée à cholangite ou cholécystite des cas Dans de ces patients, un endostent était in situ Peu d’infections étaient associées aux cas des voies respiratoires supérieures [%], cas du système locomoteur [%], ou cas du système gynécologique [%]

Figure Vue largeDownload slideDistribution des syndromes cliniques chez les patients hospitalisés avec Haemophilus influenzae non invasive invasive dans différentes catégories d’âge aux Pays-Bas de travers Black est la méningite, la pneumonie gris foncé, la bactériémie gris clair sans foyer, d’autres syndromes blancs Dans les cas où les pourcentages s’ajoutent & lt;%, les données restantes sont inconnuesFigure distribution largeDownload slideDistribution des syndromes cliniques chez les patients hospitalisés avec la maladie invasive non invasive Haemophilus influenzae dans différentes catégories d’âge aux Pays-Bas de travers Black est la méningite, la pneumonie gris foncé, la bactériémie gris clair sans foyer, blanc autres syndromes Dans les cas où les pourcentages s’ajoutent à & lt;%, les données restantes sont inconnues

Comorbidité et facteurs prédisposants

La comorbidité était retrouvée en% de tous les cas de maladie ntHi invasive Dans un autre cas%, un facteur prédisposant était présent, laissant seulement des cas% chez les patients considérés comme auparavant en bonne santé La prévalence la plus élevée de comorbidité est survenue chez les patients ≥ ans de cas [ %], et la prévalence la plus faible a été trouvée chez les enfants & lt; année d’âge des cas [%] Chez les enfants âgés de plusieurs semaines, la principale comorbidité signalée était la maladie neurologique des cas [%], alors que chez les enfants – ans, la maladie neurologique des cas [%] et les tumeurs malignes autres que hématologiques les cas [%] ont été principalement rapportés Le traitement immunosuppresseur a été le plus fréquemment rapporté chez les patients âgés de – ans de cas [%] Dans l’ensemble, les comorbidités immunodéprimantes ont été trouvées dans tous les cas% avec la plus faible prévalence chez les enfants. année d’âge des cas [%] La prévalence des comorbidités immunodéprimantes augmentait avec l’âge à% des cas chez les patients âgés de – ans Figure

Figure Vue largeDownload slidePrévalence des comorbidités immunocompromisantes, d’autres comorbidités ou des facteurs prédisposants chez les patients hospitalisés avec une maladie invasive non invasive à Haemophilus influenzae dans différentes catégories d’âge aux Pays-Bas. Dans les cas où les pourcentages s’ajoutent à & lt;%, les données restantes sont inconnues. indique la prématurité Le poignard indique le groupe de référence pour l’analyse statistique sur les proportions * P & lt; ; #P & lt; Immunodéficience primaire, hyposplénie ou asplénie, infection par le VIH, antécédents de traitement immunodépressif sévère, transplantation d’organes ou de cellules souches, malignité hématologique, insuffisance rénale et / ou besoin de dialyse, et syndrome néphrotique. Les autres comorbidités incluent les maladies auto-immunes sans traitement immunosuppresseur sévère, malignités autres que hémopathies malignes, diabète sucré, maladie cardiovasculaire, bronchopneumopathie chronique obstructive ou asthme, maladie thyroïdienne, maladie hépatique, alcoolisme ou toxicomanie et maladie neurologique, en l’absence de maladie immunodéprimante. Facteurs prédisposants: hospitalisation ou chirurgie dans les semaines précédant l’infection non invasive à H influenzae, présence d’une fuite de liquide céphalo-rachidien, antécédent de fracture du crâne ou autre traumatisme physique grave, prématurité, grossesse et présence d’un endostent ou d’un drain gastro-intestinal, en l’absence d’un comorbidité immunocompromisante Le noir est une comorbidité immunocompromisante, d’autres comorbidités gris foncé, des facteurs prédisposant gris clair, blanc sans comorbidité. Voir la grande diapositiveDownloadPrévalence des comorbidités immunocompromisantes, d’autres comorbidités ou des facteurs prédisposants chez les patients hospitalisés avec une maladie invasive non invasive à Haemophilus influenzae dans différentes catégories d’âge. Pays-Bas de à travers Dans les cas où les pourcentages s’ajoutent à & lt;%, les données restantes sont inconnues Le symbole de l’infini indique la prématurité Le poignard indique le groupe de référence pour l’analyse statistique sur les proportions * P & lt; ; #P & lt; Immunodéficience primaire, hyposplénie ou asplénie, infection par le VIH, antécédents de traitement immunodépressif sévère, transplantation d’organes ou de cellules souches, malignité hématologique, insuffisance rénale et / ou besoin de dialyse, et syndrome néphrotique. Les autres comorbidités incluent les maladies auto-immunes sans traitement immunosuppresseur sévère, malignités autres que hémopathies malignes, diabète sucré, maladie cardiovasculaire, bronchopneumopathie chronique obstructive ou asthme, maladie thyroïdienne, maladie hépatique, alcoolisme ou toxicomanie et maladie neurologique, en l’absence de maladie immunodéprimante. Facteurs prédisposants: hospitalisation ou chirurgie dans les semaines précédant l’infection non invasive à H influenzae, présence d’une fuite de liquide céphalo-rachidien, antécédent de fracture du crâne ou autre traumatisme physique grave, prématurité, grossesse et présence d’un endostent ou d’un drain gastro-intestinal, en l’absence d’un comorbidité immunocompromisante Le noir est une comorbidité immunocompromisante, d’autres comorbidités gris foncé, des facteurs prédisposant gris clair, blanc sans comorbidité Dans l’ensemble, la comorbidité la plus fréquemment rapportée était une maladie cardiovasculaire [%] Parmi les patients ≥ ans, une maladie cardiovasculaire était présente chez% des patients âge – années de cas et en% de patients âgés ≥ années de cas Autres comorbidités présentes dans% de tous les cas avec la prévalence la plus élevée chez les patients âgés ≥ ans ans [%] La plupart des facteurs prédisposants ont été trouvés chez les enfants & lt; année d’âge des cas [%], alors que% des cas concernaient des enfants nés prématurément âge médian, semaines; En dehors de ces cas néonataux, le facteur prédisposant le plus souvent signalé dans chaque groupe d’âge était l’hospitalisation dans les semaines précédant l’infection invasive par les NtHi [%] Dans les cas%, les patients admis à l’hôpital pour une autre raison avaient développé un ntHi invasif. la maladie pendant leur séjour à l’hôpital

Cours de maladie

Dans l’ensemble, la durée médiane d’hospitalisation était de d, et la durée la plus longue était celle du groupe d’âge néonatal d par rapport à une durée médiane de d pour les patients âgés de – un quart des patients hospitalisés. la durée médiane de séjour en unité de soins intensifs était de d, la plus longue période de séjour en unité de soins intensifs étant observée pour les nouveau-nés du groupe d’âge le plus jeune; durée, d et le séjour le plus court en USI pour les patients âgés ≥ ans ans, d Tableau

Tableau Cours de la maladie et les résultats des patients hospitalisés avec la maladie invasive Haemophilus influenzae non invasive dans différentes catégories d’âge aux Pays-Bas, – Catégorie d’âge Variable Tous les âges n = & lt; année n = – années n = – années n = – années n = ≥ années n = jours d’hospitalisation, admission médiane aux soins intensifs Jours en unité de soins intensifs, moyenne médiane Complications générales Réanimation Complications cardiovasculaires Infection intercurrente Altération de l’état mental Létalité séquelle Séquelles générales État physique détérioré Réadmission à l’hôpital Perte auditive Catégorie d’âge Variable Tous les âges n = & lt; année n = – années n = – années n = – années n = ≥ années n = jours d’hospitalisation, admission médiane aux soins intensifs Jours en unité de soins intensifs, moyenne médiane Complications générales Réanimation Complications cardiovasculaires Infection intercurrente Altération de l’état mental Létalité séquelle Séquelles générales État physique détérioré Réadmission à l’hôpital Perte auditive NOTE Les données ne sont pas% des patients, sauf indication contraire Les complications peuvent se chevaucher, et les séquelles peuvent se chevaucher ICU, unité de soins intensifsVoir les séquelles LargeSevere après la sortie ont été rapportés chez les patients%, incluant une condition physique sérieusement diminuée ], réadmission à l’hôpital de cas Quarante-six patients sont décédés de la maladie invasive ntHi au bout d’un mois après le diagnostic, ce qui définit un taux de létalité total de% Le taux de létalité le plus élevé a été observé chez les patients âgés de ≥ ans de cas [%], et le taux de létalité le plus bas a été observé dans le groupe de patients âgés de – ans de cas [%] des enfants & lt; ans,% sont morts de cas; les patients étaient des nouveau-nés Les taux de létalité étaient les plus élevés dans les cas de pneumonie invasive dans tous les groupes d’âge [%] suivis de bactériémies sans mise au point de cas [%] Aucun patient n’est décédé de méningite ntHi

DISCUSSION

Fièvre élevée avec ou sans autre foyer comme la pneumonie Aux Pays-Bas, comme dans la plupart des pays européens, les hémocultures sont presque entièrement réservées aux patients atteints d’une maladie sévère ou de comorbidités nécessitant une hospitalisation, tandis que les hémocultures sont plus fréquentes chez tous les enfants Fièvre élevée aux États-Unis Les proportions de comorbidité sous-jacente variaient également de% -% [,,,] à% -% [,,,,, -] dans les différentes études Comme dans d’autres études [,,,] , le pourcentage de patients présentant une comorbidité% des cas et d’autres facteurs prédisposants% des cas augmentait avec l’âge, et ceux-ci étaient présents chez presque tous les patients âgés atteints d’une maladie invasive ntHi Le pourcentage le plus élevé de patients précédemment en bonne santé Le taux de létalité de% dans les premiers mois après le diagnostic est à peu près le même que celui trouvé dans l’étude de surveillance européenne et aux Etats-Unis% , ce qui est remarquable si l’on considère le potentiel Différences dans la surveillance Cela peut indiquer que les hémocultures ne sont positives que pour les patients gravement malades et nécessitant une hospitalisation. Le résultat le plus remarquable de notre étude est la proportion relativement élevée de% de patients atteints de ntHi invasive et d’un foyer infectieux gastro-intestinal concomitant. très peu d’études de cas , seule l’étude de Resman et al a mentionné les infections abdominales en relation avec la maladie invasive ntHi La présence d’une endoprothèse non fonctionnelle était associée à beaucoup de ces cas dans notre étude. le tractus génital féminin Certaines limites de notre étude doivent être discutées Les taux d’incidence doivent être interprétés avec prudence, car il s’agit d’un système de surveillance passive et les résultats de la surveillance dépendent des pratiques d’hémoculture et de la soumission au NRLBM. Les chiffres néerlandais représenteront, à notre avis, une sous-estimation plutôt qu’une surestimation. sont susceptibles de couvrir ~% de tous les cas de maladie invasive ntHi En outre, la maladie ntHi a été limitée à la confirmation par culture bactérienne positive et non par réaction en chaîne par polyméraseLes points forts de notre étude sont le grand nombre de cas et de dossiers médicaux. % des cas Les informations extraites des dossiers médicaux étaient très complètes et exactes et représentatives pour les Pays-Bas Auparavant, les données néerlandaises sur les infections invasives ntHi n’étaient disponibles que pour la méningite , alors que cette étude donne une vue d’ensemble de toutes les formes invasives. Le taux élevé de létalité et l’évolution souvent grave de la maladie soulignent la pertinence clinique de cette oppo pathogène invasif, auparavant considéré comme moins virulent, dans des groupes à risque tels que les nouveau-nés immédiatement après l’accouchement, les personnes âgées et les patients gravement immunodéprimés. Ces groupes à risque ne sont pas faciles à cibler. Cependant, comme un premier vaccin antipneumococcique conjugué avec la protéine H influenzae D est maintenant disponible, l’effet du vaccin sur la survenue de la maladie invasive H influenzae doit être étudié l’avenir En résumé, nous avons compilé un aperçu détaillé des cas de MNT invasive aux Pays-Bas. Nous avons observé un taux d’incidence élevé dans des groupes à risques spécifiques et des taux élevés de mortalité et de morbidité. grâce à la vaccination semble ne pas être à portée de main, cette étude u nderlines la pertinence clinique de l’infection ntHiNous remercions chaleureusement les hôpitaux participants et les laboratoires de microbiologie pour leur coopération Agaath Arends, Virma Godfried et Wendy Keijzers sont reconnus pour leur assistance technique experte en sérotypage. Loek van Alphen est reconnu pour ses commentaires sur le manuscrit. soutenu par GlaxoSmithKlinePotential conflits d’intérêts RHV a reçu des subventions de GlaxoSmithKline et Wyeth / Pfizer pour des études vaccinales, des honoraires de consultation de GlaxoSmithKline, et des conseils consultatifs de GlaxoSmithKline et Pfizer A vd E a reçu des subventions de Wyeth / Pfizer et Novartis EAMS a reçu des subventions de Wyeth / Pfizer, GlaxoSmithKline et Baxter pour des frais de recherche, de conseil et de conseil de Wyeth / Pfizer et GlaxoSmithKline, des frais de conférences de Wyeth / Pfizer et GlaxoSmithKline et un soutien de Wyeth / Pfizer et GlaxoSmithKline pour les études de vaccins. conflitsAll aut Nous avons soumis le Formulaire ICMJE pour la divulgation des Conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués dans la section Remerciements