Mortalité et coûts de l’insuffisance rénale aiguë associée à la thérapie à l’amphotéricine B

Pour évaluer la mortalité et l’utilisation des ressources résultant de l’insuffisance rénale aiguë associée à l’amphotéricine B, les admissions d’adultes pour lesquelles un traitement par amphotéricine B a été administré ont été étudiées dans un hôpital tertiaire. Les principaux critères étaient la mortalité, la durée du séjour et les coûts; Nous avons contrôlé les facteurs de confusion potentiels, notamment l’âge, le sexe, le statut d’assurance, le niveau initial de créatinine, la durée du séjour avant le début de l’amphotéricine B et la sévérité de la maladie. Parmi les admissions, il y avait des épisodes d’insuffisance rénale aiguë. En cas d’insuffisance rénale aiguë, l’augmentation moyenne ajustée de la durée du séjour était de plusieurs jours et le coût total rajusté était de $. Bien que la confusion résiduelle existe malgré l’ajustement, les augmentations de l’utilisation des ressources nous avons trouvé sont grandes et la mortalité associée est élevée lorsqu’une insuffisance rénale aiguë survient suite à une thérapie à l’amphotéricine B

Les infections fongiques systémiques sont un problème sérieux et les patients infectés ont un taux de mortalité élevé, en particulier les patients immunodéprimés Même chez les patients atteints de candidémie, relativement sensible au traitement comparé à d’autres infections fongiques, les taux de mortalité vont de% à% L’aspergillose invasive a un taux de mortalité encore plus élevé et demeure l’une des principales causes de morbidité et de mortalité chez les patients atteints de cancer, en particulier chez ceux qui ont subi une greffe de moelle osseuse . a de nombreux effets indésirables, y compris la fièvre; des frissons; nausée et vomissements; une variété d’anomalies électrolytiques, y compris l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie, l’hypernatrémie et l’acidose métabolique; et le plus important, l’insuffisance rénale aiguë Il semble que cette néphrotoxicité soit due en partie à son effet toxique direct sur les cellules tubulaires rénales, entraînant une nécrose tubulaire aiguë ; La vasoconstriction est également induite, les deux processus réduisant la filtration glomérulaire Il n’existe aucun traitement spécifique pour inverser l’insuffisance rénale aiguë associée à l’amphotéricine B, bien que la charge saline tolérée ait été utilisée avec un certain succès comme mesure prophylactique l’insuffisance rénale aiguë est souvent dose-limitante, est parfois irréversible et peut prolonger la durée du séjour et augmenter les coûts. Considérant la fréquence de la complication, relativement peu de données sont disponibles sur les taux de mortalité associés à l’insuffisance rénale aiguë de toute cause il reste controversé si les patients meurent avec l’échec rénal provoqué par leur maladie sous-jacente ou directement de cette complication Une étude a constaté que l’échec rénal aigu qui s’est produit après le pontage aorto-coronarien a été associé à une augmentation des chances de mort Les receveurs de BMT ont démontré de grandes différences dans la mortalité avec l’aggravation de l’insuffisance rénale La fréquence rapportée de l’insuffisance rénale aiguë associée à l’amphotéricine B a varié considérablement Une diminution significative de la fonction rénale a été rapportée chez jusqu’à […]% des patients recevant le médicament, et elle est presque inévitable chez les patients recevant une dose cumulée. de & gt; Cependant, des doses totales beaucoup plus petites sont actuellement utilisées. Par exemple, dans une étude récente de patients dans un hôpital communautaire, la dose cumulative moyenne d’amphotéricine utilisée était & lt; mg, et la dose maximale était mg; Dans cette population, seulement% des patients ont développé une insuffisance rénale aiguë Des agents antifongiques moins toxiques, y compris des imidazoles, des triazoles et des formulations lipidiques d’amphotéricine [, -], ont été développés Bien que ces médicaments semblent moins néphrotoxiques , leur efficacité par rapport à celle de l’amphotéricine B n’a pas été démontrée pour les infections invasives telles que l’aspergillose. En outre, ces médicaments sont généralement plus chers que l’amphotéricine B. Évaluation des coûts et des risques de toxicité de l’amphotéricine, ainsi que des données sur l’efficacité et les coûts Par conséquent, nous avons réalisé une étude de cohorte rétrospective qui a étudié la fréquence de l’insuffisance rénale aiguë chez les patients recevant l’amphotéricine B par voie parentérale et l’augmentation de la mortalité qui en découle. taux et augmentations de l’utilisation des ressources

Patients et méthodes

Site d’étude L’étude a eu lieu dans un hôpital universitaire de soins tertiaires, Brigham and Women’s Hospital, qui est situé à Boston et a ~, admissions par an. L’hôpital a un service d’oncologie important et inclut une unité allogénique de BMT. L’unité d’analyse était l’admission Tous les patients adultes admis de mai à avril ayant reçu l’amphotéricine B étaient éligibles. Seul le premier épisode dans lequel un patient a été exposé à l’amphotéricine B pendant admissions incluses Les admissions étaient exclues si le patient avait été dialysé avant le début du traitement n = ou si l’amphotéricine B était administrée par voie non parentérale, par voie urinaire n = Soixante-quatre patients recevant à la fois de l’amphotéricine B et des formulations lipidiques d’amphotéricine Ainsi, la population étudiée comprenait des admissions dans lesquelles l’amphotéricine par voie parentérale Le taux de créatinine sérique initial était la première valeur le jour où l’amphotéricine B a été démarrée ou la dernière valeur avant la date de début. Le niveau final de créatinine était la dernière valeur après l’amphotéricine. Date de début B, et le plus haut niveau de créatinine était la première valeur maximale après le début de l’amphotéricine B Les données sur la durée du séjour et les catégories de charges ont été obtenues à partir de la base de données fiscale de l’hôpital. , laboratoire de cathétérisme, électrocardiographie, banque du sang, pathologie, pharmacie, radiologie, respiratoire, service de transplantation, réadaptation, autres services auxiliaires, tous les autres services hospitaliers et services ambulatoires Données démographiques et autres, y compris l’âge, sexe, race, statut d’assurance classé à l’acte, organisation pour l’entretien de la santé Medicare, Medicaid, ou aucune, la dose totale de traitement par l’amphotéricine B, les médicaments concomitants incluant l’aminoglycoside et la cyclosporine, et le groupe lié au diagnostic de décharge ont été collectés à partir de la base de données clinique de l’hôpital. Poids de DRG Principaux critères de jugement L’insuffisance rénale aiguë a été définie comme un% d’augmentation du taux initial de créatinine, avec un pic de ⩾ mg / dL La durée du séjour a été mesurée en jours après le début du traitement par amphotéricine B ratios coût / charge spécifiques par année pour les catégories clés de frais, y compris soins intensifs, soins de routine, service chirurgical, laboratoire clinique, laboratoire patient, banque du sang, pathologie, pharmacie, radiologie, respiratoire, service de transplantation, réadaptation, autres services auxiliaires , tous les autres services hospitaliers et services ambulatoires Dans les analyses secondaires, l’insuffisance rénale aiguë a été divisée en catégories: «sévère» a été défini «significative» a été définie comme répondant à la définition de l’insuffisance rénale aiguë, mais pas à la définition de l’insuffisance rénale sévèreAnalyses Comparaisons univariées entre les admissions dans lesquelles l’insuffisance rénale aiguë s’est développée et ceux dans lesquels elle n’a pas été faite en utilisant la statistique de la somme des rangs de Wilcoxon pour les variables continues non normales et la statistique for pour les variables catégoriques. Les comparaisons multivariées ont été faites par modélisation linéaire généralisée, avec la durée de séjour et les coûts comme variable dépendante. insuffisance rénale aiguë comme principale covariable d’intérêt, en ajustant l’âge, le sexe, le niveau initial de créatinine sérique, le statut d’assurance, le poids DRG, et la durée du séjour avant de commencer l’amphotéricine dans une seconde analyse. insuffisance rénale sévère comme covariables primairesLes modèles de régression finale pour prédire la durée du séjour et les coûts totaux ked pour les valeurs aberrantes et les points influents Les valeurs aberrantes ont été identifiées en examinant les résidus de jackknife pour tous les patients ayant des résidus étudiés & gt; en magnitude absolue; des épisodes ont été trouvés Aucun point influent n’a été détecté; La plus grande valeur de la distance de Cook était donc donc présente sans exclure les valeurs aberrantes. Toutes les analyses ont été effectuées avec le logiciel SAS, version SAS

Résultats

Au total, nous avons évalué les patients, avec un total d’admissions dans lesquelles l’amphotéricine B systémique a été administrée et aucun critère d’exclusion n’était présent. Parmi ces épisodes, insuffisance rénale aiguë développée en% Parmi ces épisodes d’insuffisance rénale aiguë,% répondaient aux critères d’insuffisance rénale aiguë sévère l’échec du doublement du taux de créatinine initial, avec un pic de ⩾ mg / dL, et le% étaient une augmentation significative de% du taux de créatinine initial, avec un pic de ⩾ mg / dL mais n’atteignant pas la catégorie sévère

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients ayant reçu un traitement par l’amphotéricine B dans l’étude de la mortalité et des coûts associés à une insuffisance rénale aiguëTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients ayant reçu un traitement par l’amphotéricine B dans l’étude de la mortalité et des coûts associés à l’insuffisance rénale aiguë. jours médians, jours; % et% quartiles, et jours, et la quantité moyenne d’amphotéricine par traitement était de ± g médiane, g; % et% quartiles, et g Le risque d’insuffisance rénale aiguë était significativement lié à une augmentation de la dose totale d’amphotéricine administrée P pour la tendance, avec une fréquence de% dans le groupe dose la plus faible et de% dans le groupe dose la plus élevée Figure Les patients ayant développé une insuffisance rénale aiguë étaient plus souvent des hommes P = et présentaient des taux de créatinine de base légèrement plus élevés que les patients n’ayant pas développé d’insuffisance rénale aiguë δ = mg / dL; P =, Wilcoxon Le niveau moyen de la créatinine finale était de mg / dL% IC, – mg / dL; médiane, mg / dL; % et% quartiles, et mg / dL chez les patients ayant développé une insuffisance rénale aiguë, et le taux moyen de créatinine le plus élevé était mg / dL% IC, – mg / dL; médiane, mg / dL; % et% quartiles, et mg / dL

Figure Vue largeDownload slidePourcentage de patients ayant développé une insuffisance rénale aiguë, selon la dose totale d’amphotéricine BFigure View largeDownload slidePourcentage de patients ayant développé une insuffisance rénale aiguë, selon la dose totale d’amphotéricine BLe taux de mortalité dans le groupe d’étude était élevé; Le taux de mortalité était beaucoup plus élevé dans les épisodes où une insuffisance rénale aiguë se développait:% versus% P = Dans une analyse brute, l’insuffisance rénale aiguë était associée à un OR de la mort% CI, – Ce risque accru Le taux de décès associé à l’insuffisance rénale aiguë était essentiellement inchangé en ajustant l’âge, le sexe, le niveau initial de créatinine sérique, le statut d’assurance, le poids DRG et la durée du séjour avant le début du traitement par l’amphotéricine B; % IC, – Parce que le taux de créatinine aurait pu augmenter en tant que phénomène prémorbide, nous avons également évalué l’effet de la censure des valeurs de la créatinine à partir des derniers jours d’admission; Dans cette analyse,% de patients avec insuffisance rénale aiguë sont décédés, comparé à% du groupe témoin P = Analyses d’utilisation des ressources univariées Pour la plupart des catégories, les coûts hospitaliers moyens par admission étaient significativement plus élevés chez les patients ayant des épisodes rénaux aigus les échecs par rapport à ceux qui ne les ont pas inclus: unité de soins intensifs et coût des soins de routine par patient, $, laboratoire clinique $, laboratoire patient $, banque de sang $, pathologie $, pharmacie $, radiologie $, respiratoire $, Dans les analyses brutes, la durée moyenne du séjour ± SE pour les admissions avec insuffisance rénale aiguë était de ± jours, contre ± jours pour les admissions sans insuffisance rénale aiguë, pour une différence moyenne de jours Pour les coûts totaux, la différence moyenne était de $, par table de patients

Tableau View largeTableau de téléchargementLes coûts hospitaliers non ajustés pour les patients atteints d’insuffisance rénale aiguë associés au traitement à l’amphotéricine BTable View largeTableau de téléchargementLes coûts hospitaliers non ajustés pour les patients souffrant d’insuffisance rénale aiguë associés au traitement par l’amphotéricine B

Tableau View largeTélécharger la longueur du séjour et les coûts totaux après le début du traitement par l’amphotéricine BTable Voir grandDownload slideCrude et durée de séjour ajustée et coûts totaux après le début de la thérapie à l’amphotéricine B Analyses multivariées de l’utilisation des ressources Nous avons ensuite effectué des analyses de régression multiples y compris l’âge, le sexe, le niveau initial de créatinine sérique, le statut d’assurance, le poids DRG et la durée du séjour avant le début du traitement par amphotéricine B Dans ces analyses, l’augmentation moyenne de la durée de séjour associée à l’insuffisance rénale aiguë était de jours P & lt; Pour les coûts totaux, l’augmentation moyenne ajustée était de $ par patient P & lt; Il n’y avait pas de différence significative entre l’insuffisance rénale significative et sévère pour l’une ou l’autre durée après le début de l’amphotéricine ou les coûts totaux. Pour un patient commençant l’amphotéricine B, en tenant compte de l’incidence de l’insuffisance rénale aiguë, les coûts moyens associés à la néphrotoxicité seraient $, Et l’augmentation attendue de la durée du séjour serait de plusieurs jours.Parce qu’il y avait beaucoup de décès dans le groupe d’étude, et que les patients décédés pouvaient avoir des coûts inférieurs ou supérieurs aux survivants, nous avons répété les analyses ci-dessus après exclusion des patients décédés. différence pour la durée du séjour après le début de l’amphotéricine entre l’insuffisance rénale aiguë et les groupes normaux était jours jours plus longtemps que dans l’analyse, y compris tous les patients, et la différence moyenne ajustée des coûts n’a pas changé significativement $, pour l’analyse tous les patients

Discussion

les patients à haut risque d’insuffisance rénale associée à l’amphotéricine B pour permettre le ciblage des mesures préventivesLe taux de mortalité chez les patients atteints d’insuffisance rénale aiguë dans cette étude était très élevé et la RO était essentiellement inchangée par ajustement En général, relativement peu de données sont disponibles sur l’épidémiologie de l’insuffisance rénale aiguë chez les patients hospitalisés Bien que l’insuffisance rénale aiguë ne soit pas évidente ou qu’elle ne l’accompagne pas, les données suggèrent que le développement d’une insuffisance rénale aiguë est associé à des résultats bien plus mauvais après un pontage aorto-coronarien Dans leur analyse des receveurs de BMT, Zager et al ont trouvé que la mortalité brute chez les patients dialysés était de%, alors qu’elle était de% chez les patients dont le taux de créatinine sérique doublait et seulement chez les patients dont le taux de créatinine ne double pas. utilisation de l’amphotéricine B était indépendamment corrélée avec l’insuffisance rénale nécessitant une dialyse L’amphotéricine B a longtemps été le principal Parmi les thérapies les plus récentes, les préparations d’amphotéricine associées aux lipides ont été signalées comme étant moins néphrotoxiques [,,], bien que les données disponibles soient limitées. en ce qui concerne l’équivalence thérapeutique, et ces préparations sont plus coûteuses que les préparations standard. Les imidazoles sont également des agents utiles; cependant, les cliniciens peuvent hésiter à les utiliser comme traitement de première intention contre des infections graves, telles que l’aspergillose, et des études récentes indiquent une résistance accrue à ces agents, particulièrement dans les infections candidoses causées par des espèces autres que Candida albicans. Cependant, l’évaluation critique des agents antifongiques existants et futurs devra inclure la prise en compte de la fréquence de l’insuffisance rénale aiguë ainsi que des coûts des médicaments et de l’efficacité comparative. Les estimations de coûts de cette étude peuvent aider les organisations de santé. équilibrer les coûts de ces nouveaux agents avec les compensations économiques potentielles qui peuvent être disponibles en réduisant le risque de néphrotoxicité. En supposant l’incidence de la néphrotoxicité et les coûts de l’amphotéricine B observés dans cette étude, un agent fongicide qui pourrait entraîner l’élimination complète de la néphrotoxicité serait associé à un décalage de coût de $ p Etant donné les résultats observés dans cette étude, pour chaque% de réduction du taux d’insuffisance rénale aiguë, il y aurait une réduction attendue des coûts de traitement des patients hospitalisés et une durée de séjour de La fréquence de l’insuffisance rénale aiguë associée à l’amphotéricine B a varié considérablement d’une étude à l’autre [,, -], en fonction en partie de la dose d’amphotéricine administrée. et sur la définition utilisée En utilisant une définition plus large que nous avons utilisé le niveau maximum de créatinine sérique de ⩾ mg / dL, avec une augmentation de ⩾ mg / dL pendant le traitement, Pathak et al ont rapporté un taux de seulement% dans un hôpital communautaire, et, par conséquent, les patients peuvent avoir été moins malades que les patients dans la présente étude Les estimations de l’utilisation des ressources associées à l’insuffisance rénale aiguë de cette étude sont importan En comparaison, le coût d’un événement médicamenteux indésirable moyen est seulement de [$] par rapport à $, indiqué dans cette étude, particulièrement dans cette ère de maîtrise des coûts, lorsque les coûts de la pharmacie sont souvent considérés En conséquence, ces données soulignent l’importance de considérer les coûts des médicaments dans une perspective plus large. Cette étude présente un certain nombre de limites. Les données proviennent du secteur tertiaire. Comme on l’a vu plus haut, il peut exister des facteurs confusionnels selon l’indication thérapeutique. Dans un examen de ces patients, le% a reçu de l’amphotéricine B en raison d’une infection fongique documentée, tandis que pour le reste, l’indication était empirique, infection présumée, habituellement dans le cadre de la fièvre et de la neutropénie. De plus, il peut y avoir confusion par gravité de la maladie, même si nous nous sommes ajustés en fonction du poids DRG. Nous concluons que l’incidence de l’insuffisance rénale aiguë associée au traitement par l’amphotéricine B est élevée, que la mort survient fréquemment chez les patients qui développent une insuffisance rénale aiguë lors de la prise du médicament, et que la durée de séjour supplémentaire et les coûts associés à cette thérapie sont très élevés Ces données montrent clairement les coûts de cette complication et suggèrent que les agents alternatifs qui réduisent sa fréquence peuvent être rentables, en particulier chez les patients à haut risque de développer une insuffisance rénale

Reconnaissance

Nous remercions Young S Kim pour ses commentaires utiles