Perspectives cliniques sur les nouveaux antimicrobiens: se concentrer sur les fluoroquinolones

Les infections respiratoires sont la forme infectieuse la plus répandue dans la communauté et les hôpitaux et sont une cause majeure de morbidité et de mortalité dans le monde. Récemment, de nouvelles fluoroquinolones ont été recommandées pour le traitement de ces infections. La moxifloxacine présente une activité améliorée contre les pathogènes à Gram positif. La moxifloxacine a également une excellente activité in vitro contre des souches résistantes à la pénicilline, à l’érythromycine et à d’autres fluoroquinolones, comme la lévofloxacine. La moxifloxacine a démontré des taux d’efficacité clinique de% -% Dans ces essais, la moxifloxacine n’a montré aucun effet indésirable grave ou inattendu. Le développement de la résistance semble être plus lent pour la moxifloxacine que pour plusieurs autres fluoroquinolones, ce qui rend le moxifloxacine plus efficace pour la moxifloxacine que pour plusieurs autres fluoroquinolones. dans un bon choix de traitement La pharmacodynamie de la moxifloxacine soutient une thérapie orale une fois par jour de courte durée, offrant des avantages de commodité, de conformité et de sécurité

Infections respiratoires aiguës Les ARTI sont une cause majeure de mortalité dans le monde et sont responsables de% de la charge totale d’invalidité et de mortalité prématurée dans le monde Les ARTI tuent des millions d’enfants chaque année dans les pays en développement. Les changements démographiques aux États-Unis, tels que les populations mobiles et vieillissantes, l’évolution des schémas d’immigration, et un nombre croissant de patients immunodéficients infectés par le VIH, de patients en cours de chimiothérapie, et les patients transplantés, ont entraîné une prévalence élevée d’ARTI Ils représentent% de consultations médicales,% d’absences du travail, et% de toutes les prescriptions d’antibiotiques Parmi les ARTI, la pneumonie est une cause majeure de morbidité et de mortalité aux Etats-Unis On estime que quatre millions de cas surviennent chaque année, dont la majorité est acquise dans la communauté. La mortalité est de% Le coût économique des infections respiratoires est élevé, en tenant compte des visites médicales et hospitalières, du temps perdu au travail, de l’impact sur les activités quotidiennes normales, et du coût de la pneumonie nosocomiale. Coûts de traitement de la PAC aux États-Unis en milliards de dollars , et les coûts de traitement actuels prévus pour les exacerbations aiguës de la bronchite chronique AECB en milliards $ Les données les plus récentes fiables sur les coûts de traitement associés à la sinusite proviennent de , lorsque les dépenses globales en soins de santé s’élevaient à milliards de dollars, le principal diagnostic de sinusite chronique ou aiguë représentant des milliards de dollars

Pathogènes bactériens dans Artis et traitement antimicrobien

Une variété d’espèces bactériennes sont associées aux ARTI, y compris les pathogènes gram-positifs, gram-négatifs et atypiques. Les agents pathogènes les plus courants dans les CAP, HAP, AECB et sinusites incluent Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella species, Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, et Pseudomonas aeruginosa La flore de HAP varie avec la durée de l’hospitalisation et peut inclure des bactéries gram-négatives entériques La cause la plus fréquente de pneumonie est S pneumoniae; Cet agent pathogène est également commun chez les patients atteints de CCEA et de sinusite H influenzae est l’agent pathogène bactérien le plus répandu dans la CCEA et, avec S pneumoniae et M catarrhalis, il représente plus de% de toutes les exacerbations bactériennes. Les médecins de soins primaires tentent rarement d’identifier le pathogène causal dans la CCEA et la sinusite. Dans la PAC, l’identification bactériologique de l’agent étiologique n’est pas toujours effectuée, et même si des tests de diagnostic agressifs sont effectués, un agent pathogène peut ne pas toujours Être isolé Le traitement est donc nécessairement empirique Le conseil en gestion empirique est fourni dans des déclarations publiées par divers organismes tels que l’American Thoracic Society et l’Infectious Diseases Society of America Cependant, ces directives ne sont pas toujours cohérentes. l’évolution de la résistance, alors que les taux de résistance locale peuvent être très différents de la moyenne nationale

Résistance antimicrobienne

Le problème croissant de la résistance aux antimicrobiens pose un problème de résistance aux antibiotiques β-lactamines. La résistance aux macrolides, à la tétracycline et au triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMX est de plus en plus répandue chez les bactéries gram-positives et gram-négatives. Aux Etats-Unis, le taux global de souches de S pneumoniae présentant une résistance à la pénicilline était de%, les centres d’étude montrant des taux de résistance augmentés de% par rapport à l’intervalle précédent jusqu’à%. ont été observés avec d’autres agents antimicrobiens Une résistance multidrogue définie comme un manque de sensibilité à la pénicilline et au moins d’autres classes d’agents non β-lactamines a été observée en% des souches de S pneumoniae Les taux de résistance à la pénicilline chez S pneumoniae de varier significativement d’un état à l’autre, avec% de souches montrant une sensibilité réduite au Tennessee contre% au Maryland Récemment, une sensibilité réduite à la ciprofloxacine et à d’autres fluoroquinolones a également été signalée chez des souches de S pneumoniae isolées au Canada D’autres pathogènes respiratoires présentent des tendances similaires Presque 100% des souches de H influenzae sont résistantes à l’ampicilline. En outre, en plus des β-lactamases, des altérations des protéines liant la pénicilline contribuent à la résistance. Des études récentes menées aux États-Unis ont révélé que plus de% des souches de M catarrhalis produisent des β-lactamases. lactamases Que la résistance ait ou non un impact en milieu clinique et à quel point le traitement empirique devient inefficace sont des enjeux clés Le succès du traitement des pathogènes résistants semble être lié à la capacité à atteindre des niveaux élevés de médicament dans le sérum et sur le site d’infection La pénicilline ou l’ampicilline est probablement inefficace pour les infections pneumococciques résistantes à la pénicilline du En revanche, les concentrations de pénicilline réalisables dans le sérum sont beaucoup plus élevées et les pneumocoques à résistance intermédiaire sont susceptibles d’être éradiqués avec succès Patients atteints de pneumonie pneumococcique bactériémique Les données récentes de Garau et al ont montré que le traitement par les macrolides a échoué en cas d’infections à S pneumoniae résistant aux macrolides, conduisant à des bactériémies à pneumocoques. La résistance in vitro ne peut exclure l’utilisation de un médicament pour le traitement Cependant, des échecs de traitement avec divers agents antimicrobiens ont été rapportés dans diverses infections bactériennes causées par des agents pathogènes résistants. Plusieurs cas de méningite pneumococcique due aux pneumocoques multirésistants n’ont pas répondu au traitement conventionnel à la pénicilline, au chloramphénicol ou à la ceftriaxone [ ] Il a été proposé que les enfants avec beaucoup La méningite à pneumocoques résistante ne peut pas être traitée par céfotaxime ou ceftriaxone Des cas d’insuffisance bactériologique et clinique ont été observés chez des enfants atteints d’otite moyenne aiguë causée par H influenzae et traités par l’acide amoxicilline-clavulanique La lévofloxacine et l’ofloxacine échecs dans le traitement de l’urétrite gonococcique La lévofloxacine a également été associée à une défaillance des infections respiratoires pneumococciques et également à une pneumonie à M catarrhalis Récemment, un cas de bactériémie mortelle et de méningite a été rapporté malgré un traitement par lévofloxacine Pour Escherichia coli, l’uropathogène le plus couramment rencontré, les profils de résistance actuels indiquent que près de% des isolats des voies urinaires sont résistants à l’ampicilline et que la résistance au TMP-SMX approche les% Bayer, données dans le dossier. -SMX a été fortement associé à l’échec bactériologique et clinique chez les patients atteints de pyélonéphre tis En outre, en dehors des échecs cliniques, les infections causées par des souches résistantes ont une probabilité accrue d’être traitées par un traitement initial inapproprié, qui a été prouvé comme un prédicteur d’un mauvais pronostic en cas de PAC sévère . L’étude récente menée aux États-Unis auprès de femmes préménopausées atteintes de pyélonéphrite aiguë non compliquée a montré que E. coli, responsable de plus d’un% des infections En raison de l’augmentation des échecs, les patients traités par TMP-SMX ont eu besoin d’un tableau supplémentaire des ressources médicales, entraînant une augmentation substantielle des coûts, le coût total moyen par patient étant plus élevé. Patient traité par TMP-SMX, à $, ce qui est% plus élevé que le coût $ pour les patients traités par ciprofloxacine

Table View largeDownload slideContinued bactériologie et taux de guérison clinique stratifiés par l’administration par voie orale ou iv de la première dose d’antimicrobiens chez les femmes sans complication aiguë pyelonephritisTable Voir largeDownload slideContinued bactériologie et taux de guérison clinique stratifié par l’administration par voie orale ou iv de la première dose d’antimicrobiens chez les femmes pyélonéphrite aiguë non compliquée

Tableau View largeTélécharger la diapositive Utilisation médicale additionnelle pour les femmes par groupe de traitementTable Voir grandToile de téléchargementUtilisation de ressources médicales supplémentaires pour les femmes par groupe de traitementIl est clairement nécessaire de développer et d’évaluer de nouveaux antimicrobiens Plusieurs nouveaux agents antimicrobiens ont été conçus pour combattre ces pathogènes résistants. le linézolide, l’oxazolidinone, la quinupristindalfopristine, les cétolides et les méthoxyquinolones Les considérations importantes concernant l’utilisation de ces nouveaux agents comprennent leur efficacité clinique éprouvée, la probabilité réduite de développer une résistance dans le temps, la facilité d’utilisation, la sécurité relative et le coût

Fluoroquinolones

Jusqu’à la mise au point des fluoroquinolones les plus récentes, cette classe d’agents antimicrobiens n’avait pas d’activité fiable contre les bactéries gram-positives et ne convenait pas, par exemple, au traitement empirique de la pneumonie pneumococcique. Ce n’est qu’avec l’avènement des nouvelles fluoroquinolones. La lévofloxacine a été approuvée pour le traitement de S pneumoniae résistant à la pénicilline. Les fluoroquinolones exercent leurs effets en se liant aux enzymes ADN gyrase et topoisomérase IV, qui sont impliquées dans la réplication de l’ADN [moxifloxacine et gatifloxacine. ] Le développement de la résistance a été démontré par l’accumulation progressive de mutations dans les cibles enzymatiques et aussi par l’efflux actif Les effets indésirables les plus communs des fluoroquinolones impliquent le tractus gastro-intestinal, la peau et le système nerveux central. la nausée et le vomissement étant les taux les plus communs d’événement à par patients, sim Les événements indésirables sont généralement bénins et réversibles Dans de nombreux cas, les effets indésirables dus aux fluoroquinolones sont liés à la structure des fluoroquinolones, c’est-à-dire que l’halogène à la position augmente la phototoxicité potentielle, par exemple la sparfloxacine, tandis que le substituant -difluorophényle à la position unique de la temafloxacine et de la trovafloxacine peut avoir joué un rôle dans les effets indésirables spécifiques à ces agents Un antimicrobien idéal pour le traitement des ARTI devrait avoir une activité bactéricide élevée contre le Gram positif le plus probable, pathogènes Gram négatif et atypiques, bonne pénétration tissulaire tout au long de la période de dosage, et efficacité clinique prouvée dans la pneumonie, la bronchite et la sinusite En outre, le médicament doit avoir une faible propension à choisir la résistance, la facilité d’utilisation et aucun effet secondaire grave. Parmi les fluoroquinolones les plus récentes, la moxifloxacine répond à ces critères, principalement en raison de modifications de la structure en b les autres postes C et C

Pharmacocinétique, activité in vitro, efficacité clinique et innocuité de la moxifloxacine

La moxifloxacine est une -fluoro-méthoxy quinolone à activité puissante contre les bactéries gram-positives, gram-négatives, atypiques et anaérobies. Le groupe méthoxy en position C améliore l’activité anaérobie, réduit le potentiel de phototoxicité et permet à la moxifloxacine de Ce mécanisme d’action unique, ciblant les deux sites d’ADN dans S pneumoniae, rend le développement de la résistance extrêmement improbable, car pour la résistance à se produire, des mutations simultanées à l’ADN qui code Après une dose de -mg de moxifloxacine par voie orale ou iv, la concentration dans le sérum est proche de mg / L Le médicament se concentre dans l’arbre bronchique à des niveaux bien au-dessus des CMI typiques pour tous les pathogènes bactériens pertinents observés dans les ARTI pendant h après l’administration; Les temps d’absorption moyens sont h, les concentrations maximales dans le sérum et les tissus respiratoires restant bien supérieures aux CMI pour la plupart des organismes pour & gt; h après administration Cela fait de la moxifloxacine un médicament hautement efficace pour l’éradication bactérienne, en particulier pour les agents pathogènes respiratoires. Les études in vitro sur la moxifloxacine ont démontré une excellente activité contre les souches de S pneumoniae avec des CMI ⩽ mg / L, qu’elles soient résistantes à la pénicilline ou aux macrolides [, En outre, les souches de S pneumoniae présentant une sensibilité réduite aux autres fluoroquinolones étaient plus sensibles à la moxifloxacine, y compris les souches présentant des mutations à la fois des enzymes topoisomérase IV et ADN gyrase, c’est-à-dire des souches résistantes aux fluoroquinolones. mg / L pour les souches de H influenzae et de M catarrhalis positives et négatives pour la β-lactamase Une bonne activité bactéricide a également été démontrée contre les pathogènes atypiques tels que les espèces de Legionella, C pneumoniae et M pneumoniae L’activité contre les bactéries anaérobies comparable à celle du métronidazole In & gt; La comparaison entre l’efficacité des fluoroquinolones et le traitement actuellement accepté pour la PAC a montré que, in vitro, la moxifloxacine et la trovafloxacine étaient les plus efficaces. des fluoroquinolones, avec% CMI de mg / L contre S pneumoniae, quel que soit le statut de sensibilité à la pénicilline des souches S pneumoniae Une évaluation des données publiées a montré que le taux de guérison clinique était le plus élevé avec la moxifloxacine, la lévofloxacine, et clarithromycine, atteignant des taux de guérison de ⩾% des patients à la fin du traitement et conservant ces résultats au tableau de suivi L’éradication bactérienne avec la moxifloxacine s’est révélée supérieure à celle de la clarithromycine ou de l’amoxicilline pour H influenzae, K pneumoniae , et S aureus et comparable pour S pneumoniae, M pneumoniae, et d’autres pathogènes communs

Table View largeTélécharger la diapositive Taux de guérison clinique Efficacité des fluoroquinolones dans le traitement de la pneumonie acquise en communautéTable View largeTélécharger la diapositive Taux de guérison clinique Efficacité des fluoroquinolones dans le traitement de la pneumonie acquise dans la communauté AECB, une méta-analyse des taux d’éradication bactériologiques des grands essais multicentriques a montré que la moxifloxacine avaient un taux global d’éradication bactériologique plus élevé pour les pathogènes les plus communément isolés% pour S pneumoniae, H influenzae, H parainfluenzae et M catarrhalis comparés à la clarithromycine et au céfuroxime% et%, respectivement De même, une évaluation des études cliniques fluoroquinolones comparatives publiées et Des études d’enregistrement multicentriques, en double aveugle et en phase moxifloxacine ont montré que la moxifloxacine, mg une fois par jour, atteignait des taux de réussite clinique d’environ ⩾%, alors que les taux de succès cliniques de la ciprofloxacine, de la grepafloxacine, de la lévofloxacine et de la trovafloxacine variaient de% à% ]

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Taux de réponse cliniques pour les options thérapeutiques couramment utilisées pour le traitement de l’exacerbation aiguë de la bronchite chronique Chaque appariement représente les résultats d’un essai clinique contrôlé conçu pour évaluer l’efficacité des agents utilisés Amox, amoxicilline; le céfurox, le céfuroxime; cipro, ciprofloxacine; clari, clarithromycine; le co-amoxiclav, l’acide co-amoxiclavulanique; grepa, grepafloxacine; le levo, la lévofloxacine; le moxi, la moxifloxacine; trova, trovafloxacineFigure View largeTélécharger la diapositive Taux de réponse cliniques pour les options thérapeutiques couramment utilisées pour le traitement de l’exacerbation aiguë de la bronchite chronique Chaque appariement représente les résultats d’un essai clinique contrôlé conçu pour évaluer l’efficacité des agents utilisés Amox, amoxicilline; le céfurox, le céfuroxime; cipro, ciprofloxacine; clari, clarithromycine; le co-amoxiclav, l’acide co-amoxiclavulanique; grepa, grepafloxacine; le levo, la lévofloxacine; le moxi, la moxifloxacine; En outre, la moxifloxacine présente l’avantage d’une durée de traitement uniquotidienne et d’une durée de traitement de courte durée par rapport aux comparateurs dans le traitement de l’AECB. Le traitement par la moxifloxacine en mg a été cliniquement équivalent au traitement par clarithromycine. , mg,% vs% et% vs% pour moxifloxacin et clarithromycin à jours et, respectivement et bactériologiquement supérieur à clarithromycin% vs% et% vs% pour moxifloxacin et clarithromycin à des jours et, respectivement Les cours de – et-day ont été trouvés être cliniquement et bactériologiquement équivalent à des jours de clarithromycine Moxifloxacine, mg pendant des jours, a également été montré pour être aussi efficace que% d’acide co-amoxiclavulanique pendant des jours Dans le traitement de la rhinosinusite bactérienne aiguë, les résultats et des études européennes indiquent que la moxifloxacine administrée une fois par jour pendant une journée est cliniquement équivalente aux autres fluoroquinolones ciprofloxacine, lévofloxacine, sparfloxa Les essais contrôlés sur la moxifloxacine une fois par jour contre la céfuroxime deux fois par jour, un traitement couramment utilisé pour la rhinosinusite bactérienne aiguë, ont montré des résultats similaires. Le traitement clinique par la moxifloxacine et le% de la moxifloxacine ont été similaires à ceux obtenus avec la moxifloxacine. Comparativement aux patients traités par la trovafloxacine, les patients traités par la moxifloxacine ont présenté une bien meilleure tolérabilité et une incidence plus faible des effets secondaires globaux. Un examen récent des études cliniques comparant l’innocuité de la moxifloxacine, mg pendant plusieurs jours, chez les patients contre les antibiotiques de comparaison chez les patients, plus une étude de surveillance post-marketing menée avec des patients en Allemagne, indique que le nombre d’effets indésirables associés à la moxifloxacine est compatible avec les antibiotiques de comparaison Dans les études cliniques englobant CAP, AECB et sinusite aiguë et autres, le type et la fréquence du dr indésirable Comparaison entre la moxifloxacine et les comparateurs En termes d’innocuité hépatique, il n’y a pas eu de réactions indésirables liées à la moxifloxacine autres que les «tests de la fonction hépatique anormale» pour la moxifloxacine, en mg, versus% pour les comparateurs

Vue de la table grandTélécharger la diapositive Résumé de l’expérience défavorable avec la moxifloxacine: surveillance post-commercialisation et études cliniques jusqu’en février Tableau View largeTélécharger la diapositive Résumé de l’expérience défavorable avec la moxifloxacine: surveillance post-commercialisation et études cliniques jusqu’en février

Tableau View largeTélécharger la plupart des effets indésirables fréquents des médicaments>% de moxifloxacine et des comparateurs: revue des études cliniquesTable View largeTélécharger la plupart des effets indésirables fréquents incidence de>% de moxifloxacine et comparateurs: revue des études cliniquesLe profil de réaction indésirable à la moxifloxacine- Les patients traités avec la dysfonction hépatique étaient similaires à ceux de tous les patients. Aucun événement clinique concordant avec l’arythmie n’a été observé chez les patients traités par la moxifloxacine qui présentaient un allongement significatif du QT et aucun décès dû à des réactions cardiaques défavorables à la moxifloxacine. Selon les critères de l’European Medicines Evaluation Agency, une moxifloxacine a été ajustée en fonction de l’allongement de l’intervalle QT médian ± SD, ± ms versus clarithromycine% ± ms et tous les autres comparateurs% ± ms L’ajustement posologique de la moxifloxacine n’est pas nécessaire patien De plus, la moxifloxacine n’interagit pas avec les aliments, la théophylline, la morphine, le calcium, les anticoagulants tels que la warfarine ou les antagonistes des récepteurs de l’histamine. Résultats de santé, tels que hospitalisation, intervalle sans infection et décès Une revue des études contrôlées en double aveugle CAP et AECB qui ont examiné si un agent plus récent tel que la moxifloxacine a un impact sur la mortalité et les résultats économiques a montré que l’hospitalisation et la mort les taux pour les patients traités avec la moxifloxacine étaient significativement plus bas que ceux pour les patients traités par les comparateurs Bien que ces comparateurs comparateurs CAP étaient l’amoxicilline et la clarithromycine; Les comparateurs de l’AELC étaient la clarithromycine, le céfixime et le céfuroxime sont généralement considérés comme des traitements rentables, peut-être que les nouveaux agents peuvent guérir avec des avantages supplémentaires significatifs, en tenant compte du fait qu’un agent empêche l’hospitalisation. mais aussi dans les avantages humanistes, permettant aux individus de continuer leurs activités quotidiennes normales sans la perturbation et la détresse significatives que ces conditions ont sur la qualité de vie

Tableau Vue largeTélécharger Comparaison des décès et des hospitalisations liées à la moxifloxacine et aux comparateurs dans la PAC et la CCEA: analyse a posteriori des étudesTable Agrandir la photoTélécharge Comparaison des décès et des hospitalisations liées à la moxifloxacine et aux comparaisons dans la PAC et la CCEA: analyse post hoc des étudesLe profil pharmacodynamique de la moxifloxacine favorise une fois par jour, des jours courts à l’AECB, des jours de sinusite et des traitements CAP, ce qui rend le médicament commode à administrer et encourage une plus grande observance du patient. L’activité bactéricide élevée de ce médicament le rend efficace pour les souches moins sensibles aux β-lactamines. les macrolides, les tétracyclines et les fluoroquinolones plus anciens couramment utilisés; le profil d’innocuité est comparable à celui des antimicrobiens couramment utilisés Cependant, comme pour tous les agents antimicrobiens, les questions relatives au développement d’une résistance doivent être prises en compte et une utilisation appropriée est essentielle pour que la classe de médicaments reste cliniquement viable |

Prise en charge de l’infection et de la maladie à cytomégalovirus après transplantation d’organes solides