Pharmacocinétique de l’enfuvirtide chez un patient présentant une altération de la fonction rénale

L’Enfuvirtide est le premier membre de la quatrième classe de médicaments antirétroviraux à être disponible Nous présentons un cas d’un patient VIH-positif pour le VIH ayant une insuffisance rénale légère qui a développé une insuffisance rénale sévère secondaire au traitement par le ténofovir en raison du profil pharmacocinétique du patient. n’a pas été modifié de manière significative, comparé à celui des patients infectés par le VIH avec une fonction rénale normale, aucune modification de dose n’a été nécessaire

L’Enfuvirtide est le premier membre de la quatrième classe de médicaments antirétroviraux, à savoir les inhibiteurs de fusion à développer. Données sur l’efficacité et la tolérance de l’enfuvirtide à partir du régime T versus Optimized Seuls les essais cliniques de phase III ont été rapportés ailleurs. Le profil pharmacocinétique de l’enfuvirtide a été établi dans un essai clinique impliquant des sujets infectés par le VIH. Il a été démontré que l’enfuvirtide a un volume de distribution moyen ± SD de ± L à l’état d’équilibre après administration d’une dose intraveineuse unique , et elle a une demi-vie d’élimination terminale ± SD de ± h et une clairance apparente de ± L / h après une injection sous-cutanée unique de mg L’administration sous-cutanée d’enfuvirtide entraîne une phase d’absorption lente et prolongée et une -type de concentration plasmatique-temps, supportant une administration biquotidienne cyanose. Parce que l’enfuvirtide est un peptide, on s’attend à ce qu’il subisse un catabolisme à son aminoacide constitutif. A ce jour, aucune étude formelle et aucune donnée publiée sur la pharmacocinétique de l’enfuvirtide chez les patients insuffisants rénaux n’a été publiée. Cependant, l’analyse des données de concentration plasmatique des patients dans les essais cliniques indique que la clairance de l’enfuvirtide n’est pas affectée chez les patients ayant une clairance de la créatinine ⩾ mL / min L’effet de la clairance de la créatinine & lt; mL / min sur la clairance de l’enfuvirtide n’a pas été déterminée Nous rapportons un cas impliquant un patient séropositif pour le VIH présentant une insuffisance rénale et ayant reçu de l’enfuvirtideCase A: un homme de race blanche, antirétrovirale et séropositive pour le VIH, avec une insuffisance rénale légère. jour -] clairance de la créatinine, mL / min; niveau initial de créatinine sérique, μmol / L; figure a été enrôlée dans un essai de phase III TORO et randomisée pour recevoir l’enfuvirtide plus un régime antirétroviral OB de fond optimisé Le patient avait une charge plasmatique de base d’ARN VIH de copies journal / mL et un nombre de cellules CD de cellules / mm Environ mois avant l’inscription , le patient avait présenté une acidose tubulaire rénale quelques mois après le début du traitement par l’adéfovir mg qd Fonction rénale améliorée après l’arrêt de l’adéfovir Le patient n’avait pas d’autre dysfonctionnement rénal antérieur

Données cliniques ± écart-type obtenu chez les patients sans atteinte rénale Diamants, données pour le patient présentant une insuffisance rénale modérée; ligne continue, données historiques de patients avec fonction rénale normale n = ; cercles noirs, mesures spécifiées par le protocole; cercles blancs, valeurs de laboratoire locales BL, ligne de base; PK, pharmacocinétique; S, journée d’étude à l’écran -; S, le jour de l’étude -Au départ, le patient a commencé un traitement OB comprenant didanosine mg qd, lamivudine mg bid, lopinavir / ritonavir / mg bid et ténofovir mg qd, et le jour de l’étude, il a commencé le traitement avec enfuvirtide mg bid. recevait également du triméthoprime-sulfaméthoxazole, de l’azithromycine et du bicarbonate de potassium / chlorure de potassium pour la prophylaxie des faibles taux de potassium secondaire à une altération de la fonction rénale qui se poursuivaient à l’écran. Le jour, une insuffisance rénale grave était notée. clairance de la créatinine, mL / min; un jour, un laboratoire local du Western General Hospital d’Edimbourg a déterminé que le taux de créatinine sérique du patient était de μmol / L. Le traitement par l’enfuvirtide a été interrompu, le traitement par le ténofovir a été interrompu et les autres doses d’antirétroviraux ont été ajustées. lamivudine mg qd et lopinavir / ritonavir / mg bid Les résultats de biopsies rénales ont révélé une toxicité tubulaire rénale, attribuable au ténofovir. Le patient a également signalé une éruption cutanée, des nausées, une dépression pour laquelle la mirtazapine était prescrite et des vomissements pour lesquels le métoclopramide était prescrit. la fonction rénale du patient avait amélioré et stabilisé des échantillons de sérum non-fumé, obtenus entre jour et jour, avaient des niveaux de créatinine de – μmol / L; niveau moyen de créatinine, μmol / L; clairance de la créatinine par jour, mL / min La charge d’ARN du VIH du patient était de 1/25 copies / mL et le nombre de CD du patient avait augmenté en cellules / mm. L’enfuvirtide était peu susceptible d’être éliminé par excrétion rénale et parce que le ténofovir était Après quatorze jours après l’interruption du traitement par l’enfuvirtide, le patient a reçu une nouvelle dose sous-cutanée de -mg et des échantillons de sang supplémentaires ont été prélevés à des intervalles de temps allant jusqu’à un h nominal après l’administration de l’enfuvirtide. a été administré Ces échantillons de sang ont été conservés jusqu’à l’analyse de l’enfuvirtide plasmatique en utilisant une méthode de chromatographie liquide validée par spectrométrie de masse en tandem Les concentrations plasmatiques d’enfuvirtide, calculées comme valeur moyenne pour chaque échantillon, étaient,,,, et μg / mL ,,,, et h après le dosage, respectivement le temps d’échantillonnage réel figure Tous les points de données étaient dans l’écart-type de la moyenne pour les données historiques du VIH-in Le traitement par le ténofovir a été interrompu de façon permanente. L’insuffisance rénale grave n’a pas été considérée comme liée au traitement par l’enfuvirtide. Enfuvirtide mg a été recommencé dans le cadre du schéma posologique du patient, composé de patients recevant une dose rénale normale. par la didanosine mg qd, lamivudine mg bid, saquinavir mg bid et ritonavir mg bid. Par la suite, le patient a continué à recevoir de l’enfuvirtide sans détérioration de la fonction rénale au cours des mois suivants. Discussion Ce cas illustre des points Premièrement, l’enfuvirtide était peu susceptible d’entraîner la détérioration rénale. fonction, comme le prédit une compréhension du métabolisme de l’enfuvirtide et d’autres facteurs confondants d’antécédents médicaux et de médicaments concomitants et confirmés par la reprise, qui ne causent aucune autre détérioration. Les résultats de la biopsie rénale suggèrent que ténofovir, plutôt que t o enfuvirtide Ce patient présentait un certain nombre de facteurs prédisposants, notamment des antécédents d’insuffisance rénale chronique et des antécédents d’acidose tubulaire rénale secondaire à l’adéfovir. Le ténofovir a été antérieurement associé à différentes formes d’atteinte rénale, notamment au syndrome de Fanconi, au diabète insipide néphrogénique, En outre, le traitement par l’azithromycine peut provoquer une néphrite interstitielle et une insuffisance rénale aiguë, et le triméthoprime-sulfaméthoxazole peut causer des troubles rénaux, y compris la néphrite interstitielle. le profil concentration-temps du patient avec insuffisance rénale n’était pas significativement différent des données historiques, qui montrent un profil similaire, et suggère que les taux plasmatiques d’enfuvirtide chez ce patient sont similaires à ceux des patients rénaux compétents. l’enfuvirtide était nécessaire. Toutefois, les données de ce patient e est quelque peu limité en raison du manque de données disponibles de & gt; h après l’administration d’une dose plus importante de patients serait nécessaire pour des recommandations précises, mais étant donné notre connaissance du métabolisme de l’enfuvirtide, un résultat similaire serait attendu

Remerciements

Nous remercions le Dr Kevin Curry d’avoir facilité les essais sur l’enfuvirtide, Alex Gage pour la liaison étroite entre l’équipe de recherche clinique et Roche États-Unis, et le clinicien. équipe de recherche au Western General Hospital EdimbourgAssistance financière L’essai TORO dans lequel notre patient était inscrit a été financé par Roche et TrimerisPotential conflits d’intérêts CL a servi comme consultant et membre du bureau des conférenciers, a assisté au comité consultatif pour, et a reçu des recherches le financement d’Abbott, de Boehringer Ingelheim, de Bristol-Myers Squibb, de Gilead, de GlaxoSmithKline et de Roche; CW est un employé à temps plein de Roche Welwyn, Royaume-Uni; et KN est un employé à temps plein de Roche Nutley, New Jersey