Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose atteints de GD-CFTR traités par l’ivacaftor

Contexte L’ivacaftor améliore les résultats chez les patients fibro-kystiques atteints de fibrose kystique avec la mutation GD; Méthodologie L’étude observationnelle GD a inclus une cohorte observationnelle longitudinale de patients américains atteints de mucoviscidose âgés d’au moins un an avec au moins une copie. de la mutation GD Les résultats étaient liés à des données rétrospectives et prospectives dans la catégorie d’infection Pseudomonas aeruginosa de la US Cystic Fibrosis Foundation l’année précédant et suivant la comparaison de l’ivacaftor et corrélées avec les résultats cliniques. Résultats chez les participants ivacaftor,% / qui étaient culture positive pour P aeruginosa l’année précédant l’utilisation d’ivacaftor était culture négative l’année suivant le traitement; % / de ces P aeruginosa libres sont restés non infectés Les probabilités de positivité de P aeruginosa dans l’année suivant l’ivacaftor par rapport à l’année précédente ont été réduites de% odds ratio [OR],; P & lt; L’ivacaftor était également associé à une réduction de la probabilité de P aeruginosa mucoïde; P = et Aspergillus OR,; P =, mais pas Staphylococcus aureus ou d’autres pathogènes communs CF Les patients ayant une positivité intermittente et un volume expiratoire maximal plus élevé dans le second VEM étaient plus susceptibles de virer à la culture négative La réduction de P aeruginosa n’était pas associée au VEMS, à l’indice de masse corporelle ou aux hospitalisations. La positivité de la culture de Pseudomonas aeruginosa a été significativement réduite à la suite du traitement par l’ivacaftor. Une modulation CFTR efficace peut contribuer à réduire la fréquence de culture positive de P aeruginosa et d’autres agents pathogènes respiratoires, en particulier chez les patients moins bien établis.

fibrose kystique, modulateur CFTR, ivacaftor, P aeruginosa Fibrose kystique CF est un trouble du transport ionique résultant de mutations héréditaires du gène CFTR du gène de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique La maladie est caractérisée par une clairance mucociliaire inadéquate du poumon, une infection chronique, une inflammation et des dommages structuraux des voies respiratoires; Le potentialisateur CFTR ivacaftor traite le défaut protéique chez les patients atteints de mucoviscidose avec une mutation GD ou autre, en améliorant la fonction CFTR, en augmentant le transport des anions et en réduisant les concentrations de chlorure dans la sueur – un critère de diagnostic pour les FC. Les essais cliniques évaluant l’ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose avec mutation GD CFTR ont montré des améliorations significatives de la fonction pulmonaire, du taux d’exacerbation, du gain de poids et des mesures de qualité de vie spécifiques aux FC. La population américaine Pseudomonas aeruginosa est l’un des principaux pathogènes du poumon FK et est fortement associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité Résultats préliminaires d’une étude observationnelle de l’ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose. L’étude [GOAL] a montré une diminution marquée de la positivité de la culture de P aeruginosa après l’initiation de l’ivacaftor L’objectif Les auteurs de cette analyse devaient décrire de façon détaillée les changements microbiologiques dans les agents pathogènes communs de la mucoviscidose, y compris P aeruginosa, chez les participants atteints de la maladie de Galles après le début de l’ivacaftor; déterminer les caractéristiques cliniques de base associées à la fréquence réduite de la positivité de la culture de P aeruginosa après le début de l’ivacaftor; et examiner si les changements dans la positivité de P aeruginosa étaient associés aux résultats cliniques après le début de l’ivacaftor. Nous avons supposé que le traitement par l’ivacaftor serait associé à une réduction significative de la positivité de la culture de P aeruginosa.

Méthodes

Étudier le design

Une étude de cohorte observationnelle longitudinale a été initiée dans des sites accrédités par le Réseau américain de développement de la fibrose kystique pour suivre des patients CF âgés de ≥ ans avec au moins une copie de la mutation GD. Chaque participant / tuteur a donné son consentement éclairé. l’étude Tous les participants enrôlés n’avaient jamais été exposés à l’ivacaftor Après la décision de prescrire l’ivacaftor, les évaluations cliniques incluaient la spirométrie, le poids, la taille et l’analyse du chlorure de la sueur au début et au début et à la fin de l’ivacaftor. hospitalisation, et les données sur les médicaments des FC recueillies dans le Registre national des patients de la Fondation canadienne de la fibrose kystique Les chercheurs ont été encouragés à suivre les directives de traitement des FC, y compris la surveillance des cultures respiratoires tous les mois ou avec changement d’état clinique

Résultats et variables d’analyse

Les données sur les CFFNPR de l’année précédant et de l’année suivant l’initiation de l’ivacaftor ont été utilisées pour déterminer le nombre de cultures respiratoires, écouvillonnage de type spécimen ou écouvillon oropharyngé, nombre de cultures positives pour les agents pathogènes des mucoviscidoses P aeruginosa, P aeruginosa mucoïde, Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline [MSSA], Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline [SARM], Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilus influenzae, complexe de Burkholderia cepacia et espèces d’Aspergillus, nombre d’hospitalisations pour une raison quelconque, nombre d’exacerbations pulmonaires traitées à l’hôpital ou via des antibiotiques intraveineux à domicile, et utilisation de Les données sur la culture respiratoire des participants avant l’ivacaftor ont également été obtenues pour servir de comparateur.Les catégories d’infection à P aeruginosa des participants ont été définies dans chaque intervalle selon les critères modifiés de Leed: absence d’infection, culture positive, infection intermittente ≤% culture positive, ou infection persistante & gt;% culture positi ve Parce que ces critères dépendent du nombre de cultures pratiquées, une analyse de sensibilité a été réalisée sur le sous-ensemble de participants avec ≥ cultures par année. Pour les associations avec les résultats cliniques, chaque participant a été catégorisé comme ayant une réduction de P aeruginosa après initiation de l’ivacaftor, par exemple, changement de la catégorie d’infection P aeruginosa de persistant à intermittent ou libre, ou intermittent à libérer ou comme ne connaissant aucun changement ou augmentation de la fréquence des cultures positivesLa variation du volume expiratoire forcé dans le second pourcentage de VEMS prédit et l’indice de masse corporelle Les taux d’IMC ont été calculés du début à la fin du traitement par l’ivacaftor, tandis que le taux d’hospitalisation pour une raison quelconque pour chaque participant chaque année, le pré- et le postivacaftor ont représenté le temps de suivi observé, tout comme le taux d’exacerbation pulmonaire traité à l’hôpital ou à la maison avec des antibiotiques intraveineux

Analyses statistiques

Statistiques sommaires, par exemple, moyenne, écart type [SD], proportion utilisée pour décrire la cohorte. L’analyse de variance, le test t et le test exact de Fisher ont été utilisés pour comparer des groupes, et le test McNemar pour les données appariées a été utilisé pour comparer résultats microbiologiques post-ivacaftor, y compris le changement dans la catégorie d’infection P aeruginosa, qui teste l’hypothèse nulle de non changement de distribution dans la catégorie par période de régression logistique mesures répétées avec une structure d’erreur symétrique composé pour chaque individu estimé les chances de culture positive, expliquant nombre et type de spécimens de culture respiratoire, et utilisation de thérapies CF concomitantes chroniques. Des analyses de sensibilité ont été réalisées en supposant que les participants présentaient des cultures respiratoires manquantes ou avec & lt; Les régressions multivariées ont été utilisées pour déterminer l’association entre le changement dans la catégorie d’infection à P. aeruginosa et la réduction continue après l’ivacaftor avec les changements du VEMS, de l’IMC et de l’ajustement des taux d’hospitalisation. pour le sexe, l’âge, P aeruginosa dans l’année précédente, le VEMS initial et le chlorure de la sueur de référence Toutes les covariables ont été choisies a priori comme prédicteurs potentiels connus de la réponse clinique. Valeurs P et intervalles de confiance. les analyses ont été effectuées avec le logiciel SAS, version SAS Institute, Cary, Caroline du Nord

RÉSULTATS

Description de la cohorte

Il y avait des participants dans l’étude GOAL; n’a pas reçu d’ivacaftor et n’a pas été analysé plus avant; Ainsi, on a prescrit et initié l’ivacaftor de février à septembre. La cohorte était% femelle et% âgée ≥ ans La fonction pulmonaire a montré que% avaient un VEMS de base &% prédits,% étaient% -% et% ou plus prédits, et% avaient un valeur FEV% ou plus prédite; des caractéristiques plus détaillées sont signalées ailleurs Le suivi médian dans les RPNCPR au moment de l’analyse était de plusieurs mois après le début de l’ivacaftor. Soixante seize pour cent n = avaient un suivi ≥ mois dans l’année suivant l’initiation de l’ivacaftor catégorie d’infection aeruginosa dans l’année avant ivacaftor sont présentés dans le tableau Parmi les participants% avec des cultures respiratoires dans l’année précédant l’ivacaftor,% / avait une infection persistante>% des cultures dans l’année P aeruginosa positif,% / infection intermittente% – % de cultures P aeruginosa positives et% / étaient exemptes d’infection Les participants présentant une infection persistante étaient plus âgés, présentaient un VEMS plus faible et des taux d’hospitalisation plus élevés au niveau de référence.

Tableau Caractéristiques des participants à l’étude avant l’initiation de l’ivacaftor, par Pseudomonas aeruginosa Catégorie d’infection Caractéristique Catégorie d’infection Pa en année avant Ivacaftora NAb n = P Valeur Libre n = Intermittent n = Persistant n = Femme Âge, moyenne SD – y & lt; – y ≥ y FEV% prévu au départ, moyenne SD & lt; VEMS prédit au départ & lt;%% & lt; Classe de génotype de l’autre allèle I-II III-V Indice de masse corporelle inconnu, kg / m, moyenne SD IMC z scorec, Non, moyenne SD,,,, NA Taux d’hospitalisation, nombre / personne / année, moyenne SD Taux d’exacerbation pulmonaire, nombre / personne / année, moyenne SD Catégorie d’infection caractéristique PA en année avant Ivacaftora NAb n = P Valeur libre n = intermittente n = persistante n = femelle Âge, moyenne SD – y & lt; – y ≥ y FEV% prévu au départ, moyenne SD & lt; VEMS prédit au départ & lt;%% & lt; Classe de génotype de l’autre allèle I-II III-V Indice de masse corporelle inconnu, kg / m, moyenne SD IMC z scorec, Non, moyenne SD,,,, NA Taux d’hospitalisation, nombre / personne / année, moyenne SD Taux d’exacerbation pulmonaire, nombre / personne / année, moyenne SD Les données sont présentées en%, sauf indication contraire. Abréviations: IMC, indice de masse corporelle; FEV, volume expiratoire forcé en seconde; NA, non disponible; Pa, Pseudomonas aeruginosa; SD, écart-type gratuit:% de cultures respiratoires Pa positif; intermittent:% -% Pa positif; persistant: & gt;% Pa positifb Trois participants n’ont pas enregistré de résultats de culture respiratoire dans l’année précédant l’ivacaftorc IMC scores z pour les personnes âgées & lt; années à la base en utilisant les diagrammes de croissance des Centers for Disease Control des États-Unis

Changements dans la prévalence des pathogènes CF avant et après l’utilisation d’Ivacaftor

La prévalence de pathogènes communs de la mucoviscidose parmi les cultures respiratoires obtenues dans les années précédant et suivant l’utilisation de l’ivacaftor est montrée à la figure. La prévalence de P aeruginosa, mucuro P aeruginosa et Aspergillus diminue significativement avec l’utilisation de l’ivacaftor. MSSA, SARM, H influenzae ou S maltophilie Des comparaisons appariées entre les résultats respiratoires des deux années donnent des résultats identiques; notamment,% / de ceux avec P aeruginosa mucoïde avant ivacaftor n’avait pas P aeruginosa mucoïde dans l’année après P & lt; Il n’y avait pas de différences de prévalence entre les années et l’année pré-ivacaftor

Figure Vue largeDownload slidePrévalence de la culture positive pour les agents pathogènes de la mucoviscidose avant triangle ouvert et carré et après initiation carrée solide de l’ivacaftor Prévalence déclarée parmi ceux ayant au moins une culture respiratoire chaque année:% années avant,% année avant et% année après valeur P rapportés pour essai comparant la prévalence de chaque organisme d’une année à l’autre. Les lignes verticales sont des intervalles de confiance en% de la prévalence. Abréviations: Asperg, Aspergillus species; Bcep, complexe B cepacia; Hflu, H influenzae; SARM, S aureus résistant à la méthicilline; SASM, S aureus sensible à la méthicilline; Pa, P aeruginosa; Smalt, S maltophiliaFigure View largeTélécharger la diapositivePrévalence de la culture positive pour les agents pathogènes de la mucoviscidose avant le triangle ouvert et carré et après l’initiation carrée solide de l’ivacaftor Prévalence signalée chez les personnes ayant au moins une culture respiratoire chaque année:% années avant,% année avant et% année après que la valeur de P a été rapportée pour l’essai comparant la prévalence de chaque organisme d’année en année avant les lignes verticales sont des intervalles de confiance de% de la prévalence Abréviations: Asperg, espèces d’Aspergillus; Bcep, complexe B cepacia; Hflu, H influenzae; SARM, S aureus résistant à la méthicilline; SASM, S aureus sensible à la méthicilline; Pa, P aeruginosa; Smalt, S maltophiliaParce qu’il y avait plus de cultures respiratoires globales moyennes, [SD,] vs [SD,]; P & lt; et plus de cultures d’expectoration signifient, [SD,] vs [SD,]; P = dans les années précédant l’utilisation de l’ivacaftor vs après, une régression logistique multivariée a été réalisée pour estimer la positivité de la culture respiratoire après l’ivacaftor, en ajustant le nombre et le type de culture respiratoire Tableau Ivacaftor réduit la probabilité de positivité de la culture P aeruginosa par% odds ratio [OU], ; P & lt; De même, l’ivacaftor a significativement réduit les chances de culture positive pour la réduction du mucus P aeruginosa%, et la réduction d’Aspergillus en%, mais pas le MSSA, le SARM ou le S maltophilie. , il y avait une augmentation significative de H influenzae suite à un traitement par l’ivacaftor. % CI, -; P = Les thérapies chroniques contre la mucoviscidose ne sont pas significativement modifiées après le tableau supplémentaire de l’ivacaftor, et l’ajustement pour la tobramycine inhalée, le macrolide, l’antibiotique oral, la dornase alfa et l’utilisation de solution saline hypertonique produit des résultats similaires.

Ratios de cotes de tableau pour la culture respiratoire Positivité des agents pathogènes de la fibrose kystique prévalente Pathogène Valeur du covariable OR% CI P Valeur Pseudomonas aeruginosa Traitement Pré-ivacaftor … … … Ivacaftor – & lt; Type de culture PO écouvillon … … … Crachat – Culture counta Chaque supplément – Mucoïde P aeruginosa Traitement Pré-ivacaftor … … … Ivacaftor – Type de culture OP écouvillon … … … Crachat – Culture counta Chaque supplément – MSSA Traitement Pré-ivacaftor … … … Ivacaftor – Type de culture OP écouvillon … … … Crachat – Culture counta Chaque supplément – SARM Traitement Pré-ivacaftor … … … Ivacaftor – Type de culture OP écouvillon … … … Crachat – Culture counta Chaque supplémentaire – Stenotrophomonas maltophilia Traitement Pré-ivacaftor … … … Ivacaftor – Culture type OP swab … … … Sputum – Culture counta Chaque supplément – Haemophilus influenzae Traitement Pré-ivacaftor … … … Ivacaftor – Type de culture OP écouvillon … … … Crachat – Culture counta Chaque supplémentaire – Aspergillus Traitement Pr e-ivacaftor … … … Ivacaftor – Type de culture OP swab … … … Sputum – & lt; Culture counta Chaque supplémentaire – Pathogène Covariate Valeur OR% CI P Valeur Pseudomonas aeruginosa Traitement Pré-ivacaftor … … … Ivacaftor – & lt; Type de culture PO écouvillon … … … Crachat – Culture counta Chaque supplément – Mucoïde P aeruginosa Traitement Pré-ivacaftor … .. polyarthrite rhumatoïde. … Ivacaftor – Type de culture OP écouvillon … … … Crachat – Culture counta Chaque supplément – MSSA Traitement Pré-ivacaftor … … … Ivacaftor – Type de culture OP écouvillon … … … Crachat – Culture counta Chaque supplément – SARM Traitement Pré-ivacaftor … … … Ivacaftor – Type de culture OP écouvillon … … … Crachat – Culture counta Chaque supplémentaire – Stenotrophomonas maltophilia Traitement Pré-ivacaftor … … … Ivacaftor – Culture type OP swab … … … Sputum – Culture counta Chaque supplément – Haemophilus influenzae Traitement Pré-ivacaftor … … … Ivacaftor – Type de culture OP écouvillon … … … Crachat – Culture counta Chaque supplémentaire – Aspergillus Traitement Pr e-ivacaftor … … … Ivacaftor – Type de culture OP swab … … … Sputum – & lt; Culture counta Chaque supplémentaire – Total des cultures respiratoires sur les participantsAbbreviations: CI, intervalle de confiance; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; MSSA, Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline; OP, oropharyngée; OR, odds ratioa Le nombre total de cultures au cours de l’année intervalle de traitement

Changement dans la catégorie d’infection à P. aeruginosa

Dans l’année qui a suivi l’ivacaftor, il y a eu un changement significatif dans la distribution des catégories d’infections à P. aeruginosa. P & lt; :% / avaient une isolation moins fréquente de P aeruginosa, c.-à-d. réduction de la catégorie d’infection,% / avaient une isolation plus fréquente et% / ne changeaient pas Soixante-dix pour cent des infections intermittentes étaient sans infection par P aeruginosa après l’initiation de l’ivacaftor avec seulement% / de ceux qui ont une infection persistante P & lt; Les résultats sont restés significatifs avec une analyse de sensibilité qui supposait que tout le monde sans cultures respiratoires pendant une année avait une positivité de culture P aeruginosa. Contrairement au changement observé avec l’ivacaftor, le changement de catégorie d’infection P aeruginosa entre les années avant l’ivacaftor est présenté dans le tableau supplémentaire; il n’y avait pas de changement significatif dans la distribution de la fréquence de P aeruginosa P = en l’absence d’ivacaftor:% / avait P aeruginosa moins fréquente,% / avait isolement plus fréquent, et% / n’a pas changé

Tableau d’évolution de Pseudomonas aeruginosa Catégorie d’infection Post-Ivacaftor Initiation Pa Catégorie d’infection en année précédant l’ivacaftor Non% de participants N = Pa Catégorie d’infection en année après Ivacaftora Libre Intermittent Persistant Aucune Cultures Non% de Rangée No% de Rangée No% de Rangée No % de rangs intermittents persistants Aucune culture Pa Catégorie d’infection en année avant l’ivacaftor Non% des participants N = Pa Catégorie d’infection en année après l’ivacaftora Libre Intermittent Persistant Aucune culture Non% de la rangée No% de la rangée No% de la rangée No% de la rangée Libre Intermittent Persistant Aucune culture Abréviation: Pa, Pseudomonas aeruginosaa Libre:% de cultures respiratoires Pa positif; intermittent:% -% Pa positif; persistante: & gt;% Pa positiveView Large

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Variation de la fréquence de Pseudomonas aeruginosa de l’année avant et après l’initiation de l’ivacaftor, stratifiée par nombre de cultures respiratoires par an Réduction comprenant la transition d’une infection persistante% à une infection intermittente% -% ou sans infection% et une infection intermittente sans infection L’augmentation comprend la transition de l’infection sans infection à l’infection intermittente ou persistante, et l’infection intermittente à l’infection persistante. Voir en grandDownload slideChanter la fréquence de Pseudomonas aeruginosa de l’année avant et après l’initiation de l’ivacaftor, stratifié par nombre de cultures respiratoires par an. % à l’infection intermittente% -% ou sans infection%, et l’infection intermittente à l’infection sans augmentation L’augmentation comprend le passage d’une infection sans infection à une infection intermittente ou une infection persistante, et une infection intermittente à une infection persistantePour évaluer plus Nous avons limité l’analyse aux participants ayant ≥ des cultures respiratoires dans l’année précédant l’initiation de l’ivacaftor. Soixante-dix-huit pour cent des participants répondaient à ce critère et présentaient une distribution similaire du changement du statut de P. aeruginosa. cultures dans les deux années, il y avait une réduction significative de la distribution de P aeruginosa catégorie de fréquence d’isolement P =; Figure A nouveau, parmi les personnes ayant ≥ cultures au cours des deux années, les participants présentant une infection intermittente étaient plus susceptibles d’être sans infection après l’ivacaftor que les participants avec une infection persistante% [/] vs% [/], respectivement; P & lt; Une analyse de sensibilité supposant que les participants avec & lt; les cultures respiratoires dans une année ont été infectées de manière persistante ont également montré une réduction significative P = P aeruginosa, entraîné par la forte proportion de participants intermittents qui ont été exempt de P aeruginosa dans l’année suivant ivacaftorPseudomonas aeruginosa catégorie d’infection et d’autres caractéristiques cliniques sont présentés par leur changement dans le statut infectieux pour évaluer les associations possibles Le VEMS supérieur au départ était la seule autre caractéristique clinique de base associée à une réduction de la fréquence de P aeruginosa après l’initiation de l’ivacaftor par rapport au% prévu; P =

Tableau Caractéristiques de la cohorte par Pseudomonas aeruginosa Catégorie d’infection Changement Caractéristique Changement de la catégorie d’infection Pa Post-ivacaftor Pas de changement ou d’augmentation n = Réductiona n = NAbn = P Valuec Femme, Non% Âge, moyenne SD – y, Non% – y, No% ≥ y, Non% VEMS prédits au départ VEMS prédits au départ <%, Non% Classe génotype de l'autre allèle, Non% I-II III-V Indice de masse corporelle inconnu, kg / m Taux d'hospitalisation, nombre / personne / année Pa infection catégorie dans l'année précédant ivacaftor, No% Free ... & lt; Intermittent Persistant Pas de cultures respiratoires Variation après ivacaftor VEM% prédiction BMId, kg / m Taux d'hospitalisation, nombre / personne / année - - - Taux d'exacerbation pulmonaire, nombre / personne / année - - - Chlore sudoripare, mmol / Le - - - Changement caractéristique in Pa Catégorie d'infection Post-ivacaftor Pas de changement ou d'augmentation n = Réductiona n = NAbn = P Valuec Femme, Non% Age, moyenne SD - y, Non% - y, Non% ≥ y, Non% VEM% prédite au départ FEV prédit au départ & lt;%, Non% Classe génotype de l'autre allèle, Non% I-II III-V Indice de masse corporelle inconnu, kg / m Taux d'hospitalisation, nombre / personne / année Pa catégorie d'infection en année avant ivacaftor, No% Gratuit ... & lt; Intermittent Persistant Pas de cultures respiratoires Variation après ivacaftor VEM% prédite BMId, kg / m Taux d'hospitalisation, nombre / personne / année - - - Taux d'exacerbation pulmonaire, nombre / personne / année - - - Chlore de la sueur, mmol / Le - - - Données présenté en tant que SD moyen sauf indication contraire. Abréviations: IMC, indice de masse corporelle; FEV, volume expiratoire forcé en seconde; NA, non disponible; Pa, Pseudomonas aeruginosa; SD, écart typea Réduction de la catégorie d'infection Pa avec l'ivacaftor par exemple, intermittente à libre, ou persistante à intermittente ou libre vs pas de changement ou augmentation de la catégorie d'infection PAb Dix-sept participants n'avaient pas de résultats de culture respiratoire enregistrés avant et après le test de valeur ivacaftorcP de pas de changement ou d'augmentation par rapport à la réduction; NA non inclus Changement par sujet depuis le début de l'étude jusqu'à des mois après le début des données sur l'ivacaftor de la base de données nationale de la Fondation canadienne de la fibrose kystique Changement maximal par sujet depuis le début jusqu'à plusieurs mois après l'initiation d'ivacaftorView Large

Associations avec des résultats cliniques

Globalement, pour l’ensemble de la cohorte, il y a eu des améliorations significatives du pourcentage de variation du VEMS, en% [IC%,% -%]; P & lt; , IMC kg / m [% CI, – kg / m]; P & lt; , taux d’hospitalisation – [% IC, – à -] admissions / participant / année; P & lt; et exacerbations pulmonaires / participant / année – [% IC, – à -]; P & lt; année après l’initiation de l’ivacaftor Bien qu’il y ait eu des différences dans l’âge, le VEMS initial et le taux d’hospitalisation avec la catégorie d’infection P aeruginosa l’année précédant l’ivacaftor, la réduction de la fréquence de P aeruginosa avec l’ivacaftor n’était pas significativement associée à une amélioration du VEMS. Taux d’exacerbation seul Tableau, ou après ajustement pour la catégorie d’infection P aeruginosa de l’année précédente, sexe, âge, VEMS de base ou chlorure de sueur Tableau supplémentaire Cependant, lorsque la positivité de P aeruginosa a été analysée comme variable continue basée sur la proportion de cultures positives, nous avons détecté une association faible mais statistiquement significative avec l’amélioration du VEMS: une réduction de% de la positivité de P aeruginosa correspond à une augmentation de% du pourcentage de VEMS prédit% CI,% -%; P =; Tableau supplémentaire

DISCUSSION

entre le taux de positivité de la culture de P aeruginosa et le VEMS, suggérant qu’un bénéfice clinique peut être conféré par la clairance bactérienne associée à l’ivacaftor, même à ce stade précoce Un suivi plus long sera nécessaire pour déterminer si la charge bactérienne réduite est maintenue et son effet indépendant sur Pronostic à terme Les études chez les participants recevant l’ivacaftor ont montré une faible corrélation entre les réponses cliniques ie, la fonction pulmonaire et le gain de poids et le chlorure de sueur, le principal biomarqueur de l’effet biologique est complexe, une évaluation plus poussée du chlorure de la sueur, de la clairance mucociliaire, du pH, de l’inflammation et des agents pathogènes respiratoires des FC comme prédicteurs possibles de la réponse clinique peut révéler un important biomarqueur pronostique ou un groupe de marqueurs. collecte des données patient Il y avait différentiel suivi entre l’année précédant et l’année suivant l’initiation de l’ivacaftor en ce qui concerne la durée et le nombre et le type de cultures respiratoires Cette observation peut être due à l’amélioration de la santé du patient, à la réduction de l’expectoration ou aux occasions de prélever des échantillons; chance; Une régression logistique a été effectuée pour ajuster le nombre de cultures au cours de chaque année et le type de culture respiratoire, qui a montré une réduction substantielle de la positivité de la culture à la fois pour P aeruginosa et P aeruginosa mucoïde. De même, les analyses de sensibilité des seuls participants ayant au moins des cultures respiratoires et d’un «pire cas» où ces données manquantes ont été traitées comme des infections persistantes ont produit des résultats presque identiques à ceux des données primaires. Les changements signalés en microbiologie sont peu probables Bien que des médicaments concomitants ou d’autres expositions latentes puissent causer la confusion, des réductions significatives du fardeau bactérien respiratoire ont été observées après ajustement sur les facteurs connus pour affecter le P aeruginosa dans la cohorte moins restrictive. les études sont souvent plus généralisable que les données obtenues dans des études contrôlées randomisées; Néanmoins, la réponse clinique au VEMS et à l’IMC chez les participants à l’étude GOAL était cohérente avec celle observée chez les patients contrôlés. essais [,,], indiquant que ces participants sont vraisemblablement représentatifs Des analyses plus approfondies de la CFFNPR pourraient être utilisées pour déterminer si ces résultats microbiologiques persistent chez tous les patients atteints de mucoviscidose ou sur une période d’observation plus longue; cependant, nous avons montré que ces réductions n’étaient pas observées dans les mêmes années de cohorte précédant l’ivacaftor en l’absence de modulation de la CFTR. La réduction de la charge de P aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose est susceptible d’être très significative à long terme. la maladie Il y a des raisons de supposer qu’une éradication précoce pourrait avoir un impact positif sur les exacerbations pulmonaires, la fonction pulmonaire et même la survie [-,] La réduction de% -% de la positivité de P aeruginosa observée dans la cohorte GOAL est supérieure au% -% réductions observées dans les études écologiques couvrant une période associée à de nombreuses améliorations thérapeutiques, y compris l’introduction d’antibiotiques en aérosol, les routines d’éradication précoce, dornase alfa et azithromycine , et est plus compatible avec les réductions dues aux stratégies d’éradication Bien que la clairance spontanée puisse se produire , la thérapie antipseudomonale agressive peut non seulement éradiquer l’organisme, améliorant l’outcom es , mais pourrait aussi prolonger le temps de l’infection chronique ou le développement de la mucoïde Le phénotype mucoïde est plus résistant aux antibiotiques et à la défense immunologique et est associé à un mauvais pronostic Mucoid P aeruginosa options de traitement limitées ; Cependant, des données récentes indiquent que l’éradication peut être possible L’ivacaftor ou d’autres modulateurs du CFTR en cours de développement peuvent être un outil étonnamment utile pour l’éradication précoce ou la prévention des infections respiratoires CF, même chez ceux avec P aeruginosa mucoïde. possible que les modulateurs CFTR complètent ou augmentent certaines activités anti-infectieuses comme indiqué in vitro sans promouvoir la résistance aux antibiotiques, tout en améliorant la fonction pulmonaire et la croissance au-delà de ce qui a été observé avec les régimes antibiotiques seuls. d’autres thérapies contre la mucoviscidose telles que les mucolytiques, les antibiotiques ou les schémas d’éradication spécifiques in vivo sont justifiées et peuvent révéler une efficacité à long terme au-delà des améliorations immédiates du poids, de la fonction pulmonaire et du taux d’exacerbation.

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles à Clinical Infectious Diseases en ligne http: // cidoxfordjournalsorg Les documents supplémentaires sont constitués de données fournies par l’auteur qui sont publiées au profit du lecteur Les documents affichés ne sont pas copiés Le contenu de toutes les données supplémentaires sont de la seule responsabilité des auteurs ou les messages concernant les erreurs doivent être adressés à l’auteur

Remarques

Remerciements Cette étude a été menée avec la participation des Drs Drucy Borowitz, Scott H Donaldson, Daniel Gelfond, Scott G Sagel et Scott D. Sagel, ainsi que des chercheurs principaux et des coordinateurs du site d’étude énumérés dans les données supplémentaires. Les auteurs reconnaissent l’aide de la Fibrose kystique L’équipe du Registre national des patients, y compris le Dr Bruce Marshall, et le soutien à la planification et à l’exécution des études fournies par le Dr Preston W Campbell III, le Dr Elizabeth Joseloff, Jill M Van Dalfsen et le Centre de coordination du Réseau de développement thérapeutique. Foundation Therapeutics Numéro de subvention CFFT GOALK et GOALK et les National Institutes of Health Numéros de subvention NIH P DK et P DKPotential conflits d’intérêts SLH reçoit une subvention du CFFT et du NIH et son institution reçoit un paiement pour la consultation avec Vertex NMH reçoit une subvention du CFFT , NIH, Novartis et ser Le laboratoire de microbiologie de JLB détient des contrats avec Gilead, le NIH, Novartis, Vertex, PTC Therapeutics, Bayer, N Pharmaceuticals et Forest Research Institute. Novartis, PharmaCaribe et Grifols BR reçoivent des subventions du CFFT et du NIH, et consultent Novartis et Vertex Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents le contenu du manuscrit a été divulgué