Stratégies de traitement antimicrobien Programme MIKSTRA: Suivi annuel de l’utilisation des antibiotiques spécifiques aux infections dans les soins de santé primaires et effets de la mise en œuvre des directives thérapeutiques

Contexte Une étude nationale annuelle de suivi de l’utilisation d’antibiotiques spécifiques aux infections en soins primaires a été menée pour voir si les pratiques de prescription changeaient après la mise en œuvre de nouvelles directives thérapeutiques. Méthodes Les données ont été collectées chaque semaine de novembre. Les lignes directrices nationales pour les infections majeures otite moyenne, la sinusite, l’infection de la gorge, la bronchite aiguë, l’infection des voies urinaires et l’infection bactérienne de la peau ont été publiées dans Les infections ciblées pour une intervention, ainsi que les infections des voies respiratoires supérieures non spécifiées constituaient% -% de toutes les infections La proportion de patients ayant reçu des prescriptions d’antibiotiques n’a pas changé considérablement Howeve r, l’utilisation d’antibiotiques de première intention a augmenté pour toutes les infections, et le changement était significatif pour la sinusite P & lt; , bronchite aiguë P =, et infections des voies urinaires P = En outre, le pourcentage de traitements antibiotiques prescrits pour la durée recommandée a augmenté de manière significative La prescription correcte pour les infections des voies respiratoires a été améliorée par le pourcentage d’unités P & lt; Cependant, il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans les performances entre les centres de soins de santé et de contrôle lors des suivis. Conclusions Des améliorations qualitatives modérées de l’utilisation des antibiotiques ont été observées après une intervention à multiples facettes, mais pas d’indications injustifiées, principalement de bronchite aiguë. l’information sur la prise en charge des patients infectés dans les soins de santé primaires est une base importante pour planifier des interventions ciblées à l’avenir

L’augmentation de la résistance bactérienne aux agents antimicrobiens constitue une menace majeure pour la santé publique dans le monde . En tant que tel, l’utilisation d’antibiotiques est reconnue comme un facteur majeur de ce problème De plus en plus d’études ont montré impact sur la santé par son effet négatif sur le microbiote humain La nécessité d’optimiser ou même de restreindre l’utilisation des antibiotiques est donc forte En Finlande, avec une population de millions de personnes, & gt; Près des quatre cinquièmes des ordonnances portaient sur des infections des voies respiratoires Malgré une tendance à la baisse lente, l’utilisation des antimicrobiens est toujours remarquablement plus élevée en Finlande que dans les autres pays nordiques, même Le programme MIKSTRA est un programme conjoint de recherche et de développement conçu pour optimiser les pratiques de diagnostic et de traitement des infections courantes dans les soins primaires finlandais . Une attention particulière a été accordée à la mise en œuvre des stratégies de traitement antimicrobien. évaluation des pratiques diagnostiques et thérapeutiques spécifiques à l’infection Des lignes directrices cliniques spécifiques à l’infection, fondées sur des données probantes, pour les infections les plus courantes diagnostiquées dans les établissements de soins primaires ont été publiées dans le journal médical Duodecim et en ligne. lignes directrices pour les infections communes a été lancée avec le cadre du programme MIKSTRA suis dans

Matériaux et méthodes

Centres de santé En mars, tous les centres de santé finlandais ont reçu une lettre leur demandant s’ils participeraient au programme MIKSTRA des centres de santé qui ont exprimé leur volonté de participer, ont été recrutés sur la base de leur représentativité de l’ensemble du pays avec En ce qui concerne le type rural ou urbain, la taille, l’emplacement géographique et les ventes d’antibiotiques des pharmacies de la région La population couverte par les centres de soins du groupe d’étude était constituée de personnes avec des médecins de centre de santé parmi le personnel. En raison de la réorganisation des services de santé dans les grandes villes, les centres de santé qui ont fourni des services de garde se sont retirés de l’étude et, respectivement, d’autres centres de santé ont été invités à participer en tant que centres de santé. semaine de collecte de données Vingt ont accepté, couvrant une population de personnes et employant des médecins. , durant la semaine civile de novembre, les médecins et les infirmières des centres de santé participant à l’étude et, uniquement, des centres de santé participants ont rempli un questionnaire structuré sur chaque patient qui a consulté un médecin ou une infirmière en raison d’un Les données incluaient l’âge et le sexe du patient, le diagnostic principal, la durée des symptômes, les références, les prescriptions d’antimicrobiens et d’autres médicaments, les attentes du patient et le nombre de consultations pendant cet épisode infectieux. , par exemple, allergie ou effet indésirable antérieur Le questionnaire est disponible en anglais sur le site Web de MIKSTRA La semaine de novembre a été sélectionnée pour la collecte de données, en supposant qu’elle représente déjà la haute saison en termes d’infections mais pas encore une période d’épidémies majeures d’Influenza A et d’infections par le virus respiratoire syncytial Dans le registre des maladies infectieuses de l’Institut national de santé publique, l’incidence maximale des infections par le virus grippal A et le virus respiratoire syncytial a été atteinte seulement après les données. chiffre des semaines de collecte

Figure Vue largeTélécharger le nombre d’antimicrobiens prescrits par mois en Finlande, – Diamants pleins, points de données à partir de novembre de chaque année d’étudeFigure Vue largeTélécharger Diapositive Nombre d’antimicrobiens prescrits par mois en Finlande, – Diamants remplis, points de données de novembre de chaque année d’étude

Figure Vue largeDownload slideAucun des cas de grippe A ligne rouge et ligne rouge du virus respiratoire syncytial qui ont été signalés au registre finlandais des maladies infectieuses, – Diamants pleins et carrés pleins, points de données de novembre de chaque année d’étudeFigure View largeDownload slidePas de cas de grippe A ligne rouge et ligne rouge du virus respiratoire syncytial signalées au registre finlandais des maladies infectieuses, – losanges pleins et carrés pleins, points de données à partir de novembre de chaque année d’étude. Directives pour les soins courants Les directives thérapeutiques fondées sur les preuves pour les infections les plus courantes ont été établies par le Programme de soins actuels de la société médicale finlandaise Duodecim Les lignes directrices ont été élaborées par des groupes d’experts représentant toutes les spécialités pertinentes dans le domaine concerné, y compris les médecins généralistes, et reposaient sur une recherche systématique et une évaluation critique de la littérature. un processus d’examen Lignes directrices pour l’otite moyenne, le péché Usite, infection de la gorge, bronchite aiguë et infections cutanées bactériennes ont été publiées en octobre , et des lignes directrices pour les infections des voies urinaires ont été publiées en mars Des diapositives sont disponibles en anglais sur le site Web de MIKSTRA. Le groupe de recherche des centres de soins de santé participant au groupe d’étude a produit du matériel, y compris des cas, des transparents, des affiches et des brochures sur les patients. Un médecin de chaque centre de santé de l’étude a été formé par le groupe de recherche MIKSTRA. un formateur sur son lieu de travail La formation comprenait des séminaires d’orientation d’une demi-journée, des séminaires de deux jours sur les méthodes de formation et des séances d’une demi-journée sur les directives. Les stagiaires et le groupe de recherche se réunissaient une fois par an. les résultats des précédentes collectes de données ont été donnés dans chaque session de formation et dans les réunions des articles sur des sujets sélectionnés, rédigés sur la base des résultats de Les données collectées ont été publiées par le groupe de recherche Suomen Lääkärilehti dans les médias publics Après la collecte des informations de base, la moitié des centres de santé ont été randomisés dans le groupe A et la première phase de mise en œuvre a commencé. -Octobre en appliquant les lignes directrices pour l’otite moyenne, l’infection de la gorge, et l’infection des voies urinaires, et l’autre moitié des centres de soins de santé groupe B mis en œuvre les lignes directrices pour la bronchite aiguë, la sinusite et les infections cutanées. Pour servir de contrôles les uns aux autres Après la collecte des données, les centres de santé ont été invités à commencer à appliquer les autres directives. Des méthodes interactives avec des discussions de groupe locales et animées par les formateurs et des cas pratiques ont été utilisées dans la formation locale. ou des sessions, et un accord commun sur la pratique locale a été documentéAnalyse statistique Ici, nous décrivons les changements dans la prescription d’antimicrobiens spécifiques aux infections dans les centres de santé inscrits à l’étude après la mise en œuvre de nouvelles lignes directrices, et nous comparons les pratiques des centres de santé d’étude avec celles des centres de soins de contrôle au suivi. pour évaluer le succès de la mise en œuvre des directives: concordance entre la prescription et les recommandations des lignes directrices, c.-à-d. sélection de l’antibiotique de première intention lors de la première consultation du patient pour l’infection et utilisation de la durée de traitement recommandée. la proportion de patients ayant reçu une prescription d’antibiotiques par indication Lorsque le changement dans les centres de soins du groupe d’étude a été étudié, la première année après l’intervention a été comparée à avant l’intervention. contrôler les centres de santé Dans l’analyse statistique, des pourcentages ont été utilisés pour décrire l’occurrence de chaque tableau de résultats et des OR pour les chiffres avec% IC, ainsi que des valeurs P pour les OR, pour mesurer le changement dans chaque situation. Un modèle à effets mixtes avec le centre de santé comme effet aléatoire a été utilisé lors du calcul des OR pour la sélection de la table de médicaments de première ligne et pour le respect des recommandations sur la durée de la table de traitement antibiotique

Tableau View largeDownload slidePourcentage de cas dans lesquels l’antibiotique de première intention a été choisi sur la base du diagnosticTable View largeDownload slidePourcentage de cas dans lesquels l’antibiotique de première intention a été choisi sur la base du diagnostic

Tableau View largeDownload slidePourcentage d’antibiotiques prescrits pour la durée recommandée pour les infections majeuresTable View largeDownload slidePropentage d’antibiotiques prescrits pour la durée recommandée pour les infections majeures

Figure Vue largeTélécharger diapositiveExactitude de la prescription pour les infections des voies respiratoires dans les centres de soins de l’étude et de contrôle dans les stratégies de traitement antimicrobien MIKSTRA programme, – Antibiotiques non indiqués ont été prescrits pour pharyngite virale, infection des voies respiratoires supérieures non spécifiée ou bronchite aiguë Les antibiotiques prescrits sans justification étaient des allergies ou d’autres effets indésirables antérieurs. Les antibiotiques prescrits pour une pneumonie ou une exacerbation liée à une infection d’une maladie pulmonaire chronique n’étaient pas inclus dans l’intervention. La prescription d’otite moyenne, d’amygdalite streptococcique ou de sinusite était considérée comme correcte. un antibiotique a été prescrit pendant le temps recommandé, ou si un médicament autre qu’un antibiotique de première intention a été prescrit en raison de l’allergie du patient ou d’autres effets indésirables antérieursFigure View largeTélécharger la diapositiveExamen global de la prescription d’infections des voies respiratoires dans l’étude a – Les antibiotiques non indiqués ont été prescrits pour pharyngite virale, infection des voies respiratoires supérieures non spécifiée ou bronchite aiguë. Les antibiotiques autres que les médicaments de première intention prescrits sans justification étaient des allergies ou d’autres antécédents d’allergie. effets indésirables Les antibiotiques prescrits pour une pneumonie ou une exacerbation d’une maladie pulmonaire chronique n’ont pas été inclus dans l’intervention. La prescription pour l’otite moyenne, l’amygdalite streptococcique ou la sinusite était considérée correcte si l’antibiotique recommandé était prescrit pendant le temps recommandé ou si un médicament autre que l’antibiotique de première intention a été prescrit en raison d’une allergie ou d’un autre effet indésirable antérieur. L’exactitude globale de la prescription pour les infections des voies respiratoires a été analysée avec un test We Nous avons défini la prescription d’antibiotiques pour les infections des voies respiratoires Un antibiotique de première intention a été prescrit pendant la durée recommandée pour le traitement de l’otite moyenne aiguë, de la sinusite ou de l’amygdalite streptococcique ou lorsqu’un autre antibiotique de première intention a été prescrit pour ces infections en raison de l’allergie ou d’autres effets indésirables observés antérieurement. et l’exacerbation liée à l’infection des maladies pulmonaires chroniques n’ont pas été incluses dans les infections ciblées pour l’intervention, les données concernant la prescription de tout antibiotique pour ces infections sont présentées séparément Toutes les analyses ont été faites en intention de traiter Les données ont été traitées en utilisant le logiciel SPSS, version SPSS et une macro GLIMMIX dans le logiciel SAS, version SAS Institute

Résultats

Au total, des consultations concernant l’infection dans les centres de soins de santé ont été enregistrées au cours des semaines de l’étude et des consultations ont été enregistrées dans les centres de soins de santé. Un total de médecins ont participé à la collecte des données. Les répartitions selon l’âge et le sexe des patients étaient comparables au cours de chacune des années de l’étude, ainsi que parmi les centres de soins de santé dans les groupes d’étude et de contrôle. Les proportions de premières consultations, les patients avec symptômes, et les références aux soins secondaires étaient également très similaires

Tableau View largeTélécharger les données extraites des centres de santé d’étude et de contrôle pendant une semaine de chaque mois de novembre, -Table View largeTélécharger les données extraites des centres de santé d’étude et de contrôle pendant une semaine chaque novembre, -In, pendant les premières données Collecte après la mise en œuvre des directives, les médecins des centres de soins de l’étude% de tous les médecins participant à la collecte de données cette année-là ont déclaré avoir participé à la formation MIKSTRA et environ la moitié des docteurs [%] ont déclaré avoir également participé à la collecte de données de base Pendant la collecte de données de suivi, les médecins% ont déclaré avoir participé à la formation MIKSTRA et les médecins% ont déclaré participer à la collecte de données de base. Les infections les plus courantes incluses dans l’intervention. , constitué% -% de toutes les infections enregistrées dans l’étude de santé centres de soins pendant les semaines d’étude Les proportions de maladies attribuables à chaque infection semblent demeurer stables au cours des années d’étude, à l’exception d’une légère tendance vers plus de diagnostics de rhume et moins de diagnostic d’otite moyenne et d’infection

Les infections les plus courantes rapportées dans le programme MIKSTRA étudient les centres de soins de santé, et dans les centres de soins de contrôle, l’infection de la gorge comprend à la fois la pharyngite et l’amygdalite. Dans les centres de soins de santé, et dans les centres de soins de santé, l’infection de la gorge comprend à la fois la pharyngite et l’amygdalite. Des ordonnances d’antibiotiques ont été prescrites à% de tous les patients infectés. %,%,% et%, respectivement Le chiffre correspondant des centres de soins de contrôle était% La plupart des patients avec une gamme d’otite moyenne,% -%, gamme de sinusite,% -%, et gamme d’infection urinaire,% -% reçu traitement antibiotique Le pourcentage de patients atteints de bronchite aiguë gamme,% -% et ba gamme d’infections cutanées,% -% qui ont reçu des prescriptions était également élevé, alors que moins de la moitié des patients souffrant d’infection de la gorge, y compris la gamme de la phrayngite et des amygdalites,% -% ont reçu des prescriptions pour les antibiotiques. l’infection variait de% à% Plus d’un tiers% -% de tous les antibiotiques pour la sinusite et% -% pour la bronchite aiguë étaient prescrits pour les patients qui avaient eu des symptômes pour & lt; Le pourcentage de prescription des antibiotiques de première intention recommandés lors de la première consultation du patient pour l’infection a augmenté pour toutes les infections. L’augmentation était significative pour la sinusite P & lt; bronchite aiguë P = et infection des voies urinaires P = Pour toutes les autres infections, à l’exception de l’infection streptococcique de la gorge, les nouvelles recommandations recommandaient des antibiotiques plus courts que ceux utilisés traditionnellement en Finlande Après l’intervention, la proportion de traitements antibiotiques significativement augmenté pour l’otite moyenne P & lt; , sinusite P & lt; Les trois quarts de tous les antibiotiques prescrits chaque année concernaient des infections des voies respiratoires Environ un cinquième de ces antibiotiques étaient prescrits pour des indications incorrectes, c’est-à-dire pour une infection non spécifiée des voies respiratoires supérieures, une bronchite aiguë ou une pharyngite virale. figure La bronchite aiguë a représenté% des prescriptions incorrectes La prescription correcte pour les infections des voies respiratoires est passée de% en à% dans P & lt; à l’étude chiffres des centres de soins de santé Lorsque les traitements pour les diagnostics acceptés d’otite moyenne, de sinusite ou d’amygdalite streptococcique qui utilisaient le médicament de première intention mais qui duraient plus longtemps que la durée recommandée étaient également corrects,% des prescriptions en correct P = Au suivi, un an après la fin de l’intervention, l’utilisation de médicaments de première intention et de traitements plus courts demeurait plus élevée que dans les centres de soins de santé, mais il n’y avait pas de différence statistique par rapport au contrôle. Le pourcentage de prescriptions correctes pour les infections des voies respiratoires dans leur ensemble avait quelque peu diminué dans les centres de soins de santé, de% à%, ce qui était presque le même pourcentage que dans les centres de santé témoins%; P = La mise en œuvre des directives dans MIKSTRA a rencontré plusieurs problèmes inattendus: il y avait un énorme roulement de médecins pendant les années d’étude, et la personne clé dans l’intervention éducative est tombée gravement malade et a été remplacée après seulement quelques mois. en Finlande, a mis en œuvre le programme d’intervention tel que recommandé par le groupe de recherche, modifié sensiblement la méthode de formation ou le calendrier, et n’a pas pu démarrer le programme. La randomisation des centres de soins aux groupes A et B a été interrompue. les centres de soins de santé étant les contrôles les uns aux autres au cours de la collecte de données dans a été perdu

Discussion

, sauf en cas de bronchite aiguë La prescription d’antibiotiques pour une infection virale des voies respiratoires supérieures non précisée était restrictive dans notre étude; Seulement% -% de ces patients ont reçu un traitement antibiotique Les chiffres correspondants d’autres pays varient de% en Suède à% pour les enfants d’âge préscolaire au Canada et% -% aux États-Unis Prescription d’antibiotiques pour le traitement des bronchites aiguës représentent les deux tiers des prescriptions d’antibiotiques pour des indications erronées, et ~% des prescriptions sont données pendant la première semaine de maladie. Cependant, l’étiquettage diagnostique d’un rhume avec une toux comme une bronchite aiguë justifiant un traitement antibiotique a évidemment déjà diminué avant le programme MIKSTRA Dans une étude antérieure en Finlande en , la bronchite aiguë constituait% de tous les diagnostics, mais sa proportion dans cette étude était systématiquement de% -% de tous les diagnostics Une baisse similaire de la proportion de diagnostics de bronchite aiguë a été observés dans d’autres études L’otite moyenne, la sinusite et la bronchite aiguë constituaient ensemble% de tous les diagnostics pour lesquels des antibiotiques ont été prescrits dans notre étude. La nécessité de l’utilisation d’antibiotiques pour le traitement de ces infections est modeste ou même discutable En Finlande, les antibiotiques sont prescrits pour la sinusite – fois plus souvent que l’incidence réelle de la maladie ne le suggère En outre,% -% des prescriptions d’antibiotiques Il est probable que les médecins ont tendance à surdiagnostiquer à la fois la sinusite bactérienne et l’otite moyenne pour justifier la prescription d’antibiotiques avec des diagnostics plus rapides de ces infections et avec une attente plus longue pour des symptômes spontanés. la résolution des symptômes avant de décider du traitement antibiotique dans la bronchite aiguë et la sinusite, une réduction de la prescription d’antibiotiques pour ces infections d’un tiers pourrait être réaliste, ce qui signifierait une réduction de% de la consommation totale d’antibiotiques. facilité par un médecin local formé, a été pensé à être une méthode efficace et économique pour mettre en œuvre les directives et faciliter l’accès au personnel de soins primaires leucémie lymphoïde chronique. Nous avons constaté qu’avec le changement important de personnel au cours de la période d’étude, une telle méthode est vulnérable et peut être inadéquate. Les centres de santé sapent également l’importance de documenter la convention collective des pratiques locales faites dans les formations des centres de santé L’éducation des formateurs locaux nécessite une personne qualifiée pour les méthodes de formation Cette personne a malheureusement été perdue dans une phase vulnérable de En conséquence, la randomisation des centres de santé vers les groupes A et B et la structure originale de ces groupes servant de contrôles internes les uns aux autres pour la collecte de données au cours de la session ont été perdues. Cependant, nous voulions nous en tenir au protocole original. résultats finaux sur l’intention de traiter – en partie aussi pour démontrer la réalité en matière de santé publique inter Le fait que les résultats des centres de santé des groupes d’étude ne différaient pas statistiquement de ceux des centres de santé du groupe témoin lors du suivi peut avoir plusieurs explications. Premièrement, il a été considéré comme contraire à l’éthique de ne pas publier et distribuer les directives nationales. Troisièmement, en raison du contrôle, les centres de santé qui étaient initialement disposés à participer ont dû se retirer à un stade aussi avancé du processus, principalement en raison d’une pénurie de médecins et ne pouvaient pas Le groupe de contrôle a fini par être quelque peu biaisé en ce qui concerne les pratiques de prescription par rapport aux centres de santé du groupe d’étude. Moins de centres de soins de contrôle étaient dans des régions où les taux de prescription étaient élevés, selon le National Prescription Register. circonstances, et parce que nous avons perdu le contrôle interne dans les centres de santé d’étude, il aurait fallu Il est important d’avoir également recueilli des données de référence auprès des centres de santé, bien que la collecte de données soit une intervention. Le programme MIKSTRA a donné une image complète de la prise en charge des patients infectés et de l’utilisation d’antimicrobiens dans les soins primaires finlandais. l’information est utile dans la conception et la mise en œuvre de la politique sur les antibiotiques et dans l’élaboration et la mise à jour des lignes directrices de traitement Bien que l’utilisation des antibiotiques ait changé vers l’usage recommandé, le changement était principalement qualitatif; Cependant, le changement semble relativement stable et certains aspects semblent encore s’améliorer au cours du suivi. Notre tâche suivante consiste à concevoir des interventions ciblées visant à encourager les médecins à ne pas prescrire d’antibiotiques pour la plupart des cas de bronchite aiguë, les premiers stades de la symptômes des sinus et des cas bénins d’otite moyenne

Membres du groupe d’étude collaboratif Mikstra

Irja Laaksonen et Centre de santé Urpo Halonen Asikkala, Asikkala, Finlande; Centre de santé Markku Kanerva Espoo-Tapiola, Espoo, Finlande; Centre de santé Anne Niemelä Haapavesi, Haapavesi, Finlande; Anna-Riitta Nummi et Centre de santé Timo Virtanen Hamina, Hamina, Finlande; Liisa Toppila Centre de santé d’Helsinki-Alppiharju, Helsinki, Finlande; Camilla Mårtenson Centre de santé Helsinki-Pihlajamäki, Helsinki, Finlande; Centre de santé Kari Penttilä Inari, Inari, Finlande; Centre de santé Marjatta Kaitila Joutseno, Joutseno, Finlande; Jarmo Lappalainen Centre de santé Juva-Puumala-Sulkava, Juva, Finlande; Centre de santé de la ville de Nils Mirsch et Jarmo J Koski Jyväskylä, Jyväskylä, Finlande; Esa Jaakkola et Centre de santé Anu Kurikkala Kannus, Kannus, Finlande; Centre de santé Timo Kankaanpää Korpilahti-Muurame, Muurame, Finlande; Centre de santé Matti Norja Kyrönmaa, Isokyrö, Finlande; Markku Helko et Centre de santé Antti Salmio Lammi-Tuulos, Lammi, Finlande; Centre de santé Sirkka-Liisa Hiltunen Masku, Masku, Finlande; Centre de santé Esko Nukari Mäntsälä, Mäntsälä, Finlande; Centre de santé Kauko Koivisto et Heini Keinänen Mänttä, Mänttä, Finlande; Centre de santé Esa Asikainen Nilsiä, Nilsiä, Finlande; Centre de santé Olli Sipilä Oulu, Oulu, Finlande; Helena Kallunki et Centre de santé Jouko Hietala Pirkkala, Pirkkala, Finlande; Centre de santé municipal Antti Piiroinen Rovaniemi, Rovaniemi, Finlande; Centre de santé Pasi Tonteri Rovaniemi, Rovaniemi, Finlande; Centre de santé Seppo Junnila Salo, Salo, Finlande; Centre de santé Markku Valli Seinäjoki, Seinäjoki, Finlande; Centre de santé Marja-Liisa Laitinen Suomussalmi, Suomussalmi, Finlande; Centre de santé Martti Tolvanen et Maarit Karppinen Tohmajärvi, Tohmajärvi, Finlande; Centre de santé Pekka Kirstilä et Eero Vaissi Turku, Turku, Finlande; Centre de santé Kyösti Lemmetty Ulvila, Ulvila, Finlande; Marketta Klemola et Paavo Rasilainen Centre de santé Valkeakoski, Valkeakoski, Finlande; et Anne Behm et Risto Kettunen Centre de santé Varpaisjärvi, Varpaisjärvi, Finlande

Remerciements

Nous remercions Mark Philips pour la révision de la langue. Assistance financière Institution nationale d’assurance, Agence nationale pour le médicament, Centre national de recherche et développement pour le bien-être et la santé, Office finlandais pour l’évaluation des technologies de santé et Société d’État finlandaise DuodecimPotential conflits