Syndrome hémophagocytaire associé au lymphome hodgkinien: un trouble fortement corrélé au virus d’Epstein-Barr

L’étude rétrospective de 34 patients atteints du syndrome hémophagocytaire associé au lymphome de Hodgkin nous a conduit à définir cette association comme un trouble spécifique vérifier l’ensemble d’info. Ses caractéristiques sont la prédominance masculine, le sex-ratio, 33∷1, l’histologie immunodéficitaire, l’épuisement lymphocytaire, 45% des cas; sous-type de lymphome hodgkinien à cellularité mixte, 40%, et forte association avec le virus d’Epstein-Barr 94%

Syndrome hémophagocytaire HPS est caractérisé par une prolifération de macrophages bénins responsables de la phagocytose étendue des cellules hématopoïétiques. Les caractéristiques cliniques et biologiques sont la fièvre, hépatosplénomégalie, cytopénie, altération de la fonction hépatique, hyperferritinémie, hypertriglycéridémie et faible taux de fibrinogène plasmatique. Des taux de mortalité de 15 à 60% ont été rapportés [1] Des formes génétiques primaires et secondaires acquises de HPS ont été décrites. Les anomalies génétiques impliquées dans le HPS primaire altèrent les fonctions cytotoxiques des lymphocytes T et des cellules NK tueuses naturelles. entraîne une surproduction de cytokines, la prolifération des macrophages et le processus hémophagocytaire [1, 2] HPS secondaire se produit fréquemment au cours d’infections, de tumeurs malignes, de maladies auto-immunes ou d’immunodéficiences acquises telles que l’infection par le VIH. Les HPS sont le plus souvent causés par des virus, en particulier Les lymphomes lymphocytaires T et NK [2] Ces lymphomes sont fréquemment associés à l’EBV, qui joue un rôle clé dans la pathogenèse des HPS. La protéine membranaire latente EBV 1 LMP -1 est supposé induire la production de niveaux élevés de TNFΆ par les cellules infectées malignes, conduisant au processus hémophagocytaire [4] Contrairement aux lymphomes des cellules T et NK, HPS est rarement associée au lymphome à cellules B Une telle association a été rapportée principalement avec lymphome diffus à grandes cellules B [5] Des cas décrivant le lymphome hodgkinien HL HL-HPS associé HL ont également été publiés [6-10] HL est associée à EBV dans 20% -80% des cas, en fonction du sous-type histologique de la 5 La présente étude décrit les caractéristiques cliniques, les caractéristiques histologiques et la détection in situ de l’EBV chez une série de 34 patients atteints de HL-HPSPatients. Méthodes et méthodes Au cours de la période 1992-2006, 34 patients ayant reçu un diagnostic de HL-HPS ont été identifiés par CL, dans le cadre de la Société Française de Médecine Interne, dans 16 hôpitaux français. Une revue centrale des prélèvements histologiques, consistant en: biopsies des ganglions lymphatiques 20, moelle osseuse 27, foie 2 et amygdales 1, ont été réalisées par 3 hématopathologistes MR, TL et DC Parmi les 34 patients, 16 avaient 2 sites de biopsie: ganglion lymphatique et moelle osseuse 14 patients, foie et Les 18 patients restants avaient seulement un site de biopsie: la moelle osseuse 11, les ganglions lymphatiques 6, et le foie 1 HL a été classé selon la classification de l’Organisation mondiale de la santé de lymphome diagnostic HPS était basé sur la clinique clinique habituelle et critères biologiques [11] L’hémophagocytose a été évaluée à l’aide d’une classification semi-quantitative des échantillons de frottis de moelle osseuse. Tableau 1 La présence d’EBV dans les cellules tumorales Les cellules de Reed-Sternberg et Hodgkin sur coupes de paraffine ont été détectées par EBV- EBER petit ARN codé EBER hybridation in situ et fluorescéine; DakoCytomation selon les recommandations du fabricant L’expression des protéines virales latentes LMP-1 clone CS1-4; DakoCytomation et antigène nucléaire d’Epstein-Barr 2 EBNA-2, clone PE2; DakoCytomation et l’activateur de réplication de la protéine ZEBRA Z EBV-replication; le clone BZ1; DakoCytomation ont été détectés en utilisant la technique immunoperoxydaseRésultats Dans notre population de 34 patients atteints de HL-HPS, l’âge médian au diagnostic était de 43 ans, 19-84 ans Parmi les patients séronégatifs, l’âge médian était de 46 ans, 19-84 ans Vingt-six patients étaient séronégatifs pour le VIH et 8 patients étaient séropositifs pour le VIH. Parmi les patients VIH-négatifs avec HL-HPS, le sex-ratio hommes-femmes a augmenté Dans tous les cas, l’HPS a été diagnostiquée juste avant ou au moment du diagnostic HL Tous les patients étaient considérés comme atteints de la maladie de stade IVB, selon la classification d’Ann Arbor. caractéristiques hémophagocytaires dans les macrophages dispersés Figure 1A HL diagnostic a été confirmé dans tous les cas La classification du sous-type a pu être déterminée uniquement par l’analyse des 20 échantillons de biopsie des ganglions lymphatiques disponibles Le sous-type LD de déplétion lymphocytaire était déterminé dans 9 45% des 20 échantillons, le sous-type MC de cellularité mixte a été déterminé chez 8 40% et le sous-type de sclérose nodulaire a été déterminé chez 3 15% Parmi les 14 patients VIH-négatifs atteints de HL-HPS, 6 43% par sous-type MC, 5 36% étaient affectés par le sous-type LD, et seulement 3 21% étaient affectés par le sous-type NS de sclérose nodulaire Cinq des 9 sous-types LD ont été détectés chez des patients séronégatifs Nodal et extranodal biopsies foie et moelle osseuse ont été caractérisés par des proportions élevées de cellules tumorales montrant les caractéristiques des cellules classiques Reed-Sternberg figure 1B

Cellules erg C, protéine membranaire latente 1 Détection LMP-1 dans un ganglion lymphatique grossissement de l’échantillon, × 40 avec immunoperoxydase Cette image montre l’expression du virus Epstein-Barr EBV LMP-1 dans toutes les cellules tumorales D, détection EBV dans une lymphe Grossissement de l’échantillon ganglionnaire, × 10, par hybridation in situ avec une sonde EBER de petit ARN codée par EBV Cette image montre la positivité nucléaire de EBER dans toutes les cellules tumorales. La présence de EBER et / ou LMP-1 dans les cellules tumorales a été détectée. 94% des 34 patients (figure 1C et 1D) Il convient de noter que les deux échantillons histologiques EBV-négatifs de notre série étaient des échantillons de moelle osseuse pour lesquels la détection de EBER et LMP-1 sur biopsie est moins sensible que pour d’autres types d’échantillons Dans tous les échantillons EBV positifs, toutes les cellules tumorales examinées ont été infectées par EBV Un modèle de latence EBV II, caractérisé par l’expression de LMP-1 sans EBNA-2, a été observé dans tous les cas. de LMP-1 dans les cellules tumorales aucune preuve de réplication virale locale; L’expression de ZEBRA était négative dans tous les casDiscussion À notre connaissance, il s’agit de la première grande série de patients atteints de HL-HPS. Cette étude permet de considérer HL comme une cause de HPS acquise. Les principales caractéristiques de HL-HPS sont la prédominance masculine. une forte proportion de sous-types histologiques LD et MC, et une forte association avec EBVLa distribution sous-type histologique HL que nous avons observée n’est pas habituelle, car elle consistait en une majorité de sous-types LD et MC 85% Le sous-type NS est la sous-catégorie histologique la plus fréquente Dans la population générale, elle a été détectée chez seulement 15% des patients. Ce sous-type est rarement associé à une atteinte de la moelle osseuse [12]. Cependant, les proportions de sous-types MC et LD chez les patients HL-HPS semblent être plus élevées. rapporté dans la littérature chez les patients atteints de HL avec atteinte de la moelle osseuse 53% [12] Cette distribution histologique, ainsi que le niveau élevé d’infiltration des cellules tumorales, sont des caractéristiques habituellement décrites chez les patients immunodéprimés avec HL, en particulier les patients infectés par le VIH [13, 14] EBV a été détecté dans les cellules tumorales de 94% des patients atteints de HL-HPS 100% des patients séropositifs; 92% des patients séronégatifs, alors que la fréquence signalée de détection de l’EBV chez les patients HL-HIV-négatifs sans HPS est connue pour être 20% -40% [11] Nos résultats sont en accord avec les quelques HL-HPS précédents Cette fréquence élevée de détection EBV est également cohérente avec la répartition histologique HL, car les sous-types MC et LD sont connus pour être associés à la prévalence la plus élevée de détection EBV [13] La proportion de détection d’EBV que nous avons observée 95% semble être plus élevée que celle signalée dans les cas sans HPS et être limitée au sous-type MC 84% dans une série récente en Belgique [15] Nous avons évalué la phase de latence EBV et décrit une phase de latence II sans réplication in situ habituellement observé avec HL EBV-positif Fait intéressant, dans les échantillons EBV-positifs dans notre étude, toutes les cellules tumorales analysées ont semblé être infectées par EBV et montrer des niveaux élevés d’expression LMP-1 Comme montré dans EBV-positif T ou Lymphomes NK associés au HPS, nous pouvons supposer que ces niveaux élevés d’expression de LMP-1 peuvent induire la production de grandes quantités de cytokines Th1 par les cellules Reed-Sternberg, conduisant à HPS. Par conséquent, l’analyse de profil d’expression des cytokines dans les tissus tumoraux doit être Le profil histologique, le degré élevé d’infiltration tissulaire extranodale et la forte association avec l’EBV exprimant de grandes quantités de LMP-1 sont des caractéristiques classiquement rapportées dans le HL lié à l’immunodéficience [14]. Ces caractéristiques ont été observées non seulement chez les patients séropositifs de notre série mais aussi chez les patients séronégatifs Cela soulève la question d’une immunodéficience locale ou générale dans le contrôle de l’infection à EBV chez ces patients A notre connaissance, aucune immunodéficience antérieure n’a été diagnostiquée chez ces patients. Cependant, une relation peut être établie entre HL-HPS et une forme particulière de HPS primaire, le syndrome lymphoprolifératif lié à l’X Ce syndrome, caractérisé par HPS, h Dans le syndrome lymphoprolifératif lié au chromosome X, des mutations dans les gènes SAP ou XIAP conduisent à une déplétion sévère des lymphocytes T NK, entraînant un contrôle anormal de la réponse immunitaire à l’EBV [16] En raison de la forte prédominance des mâles dans notre série de rapports mâles-femelles chez les patients séronégatifs, 43∷1 et de la forte association avec EBV, les jeunes patients mâles atteints de HL-HPS doivent être évalués pour la présence de mutations SAP et XIAP. étude nous permet de définir HL-HPS comme un trouble spécifique caractérisé par la prédominance masculine, la maladie disséminée au diagnostic, la prédominance du sous-type histologique LD ou MC, et une forte association avec EBV Ces caractéristiques suggèrent un rôle pathogène majeur de EBV dans HL-HPS

Remerciements

Nous remercions les médecins suivants pour la collecte de données patient: Karim Belhadj, Michèle Bentata, Fabrice Bruneel, Sylvain Choquet, Serge Crámadès, Richard Delarue, Urban Emmenegger, Olivier Fain, Marc Gatfosse, Emmanuel Gyan, Dominique Jacomy, Jean Emmanuel Kahn, Váronique Leblond, François Lifermann, Olivier Lortholary, Roderich Meckenstock, Christiane Nouvel, Yves Plumelle, Michel Renoux, Laurent Sailler, Laurent Sailler, Ludovic Simon, Alexandre Somogyi et Ly Sunnaram. Nous remercions les pathologistes suivants pour la collecte de données histologiques: Anne-Catherine Baglin, Florence Boidart, Dominique Cazals-Hatem, Diane Damotte, Carole Felsenheld, Claire Glaser, Patricia Guinebretière, Magguy Grossin, Claire Legendre, Fálix Lerintiu, Agnès Le Tourneau, Michèle Mosnier-Damet, Marie-Claire Rousselet , et Marianne Ziol Nous remercions Robin Dhôte, Loïc Garçon, Sylvain Latour, Lucy Salama, Gárard Tertian et Ayhan Ulusakarya pour leurs Sámia Zidi et Jeanette Vigneron, pour avoir révisé le texte anglais. Soutien financier Ligue Contre le Cancer, Comité Départemental de la Seine-Saint-Denis, RASeau Herpès Virus et Cancer, et INSERM France Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits