Syndromes myélodysplasiques primaires: L’expérience de la Mayo Clinic avec 1000 patients [Communiqué]

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des affections malignes des cellules souches hématopoïétiques classées dans les affections malignes myéloïdes chroniques selon la classi fi cation 2008 de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Les syndromes myélodysplasiques peuvent être subdivisés en sous-catégories primaires (de novo) ou secondaires découlant d’une chimiothérapie antérieure, d’une radiothérapie ou de tumeurs malignes myéloïdes antécédentes. Les syndromes myélodysplasiques peuvent inclure un groupe hétérogène de troubles caractérisés par une production de cellules sanguines dysplasique et inefficace conduisant à des cytopénies du sang périphérique malgré une moelle osseuse hypercellulaire, probablement en raison d’une apoptose accrue dans la moelle. La physiopathologie de la maladie demeure largement insaisissable. La seule exception est MDS avec del (5q), dans lequel haploinsuf fi cacité du gène ribosomique RPS14 (pour l’expansion des symboles de gène, voir www.genenames.org), qui est nécessaire pour la maturation des sous-unités ribosomales 40S et des cartes à la communément supprimé région, et l’inactivation homozygote du gène de la caséine kinase 1A1 (CSNK1A1) jouent un rôle central dans la biologie de la maladie. Par la suite, ces dernières années, la découverte de plusieurs anomalies génétiques récurrentes impliquant la transduction du signal (NRAS, KRAS et CBL), la régulation de la transcription (RUNX1), la régulation épigénétique (ASXL1, DNMT3A, TET2, EZH2 et IDH1 / 2) (SF3B1, SRSF2, U2AF et ZRSR2), et la réparation de l’ADN (TP53) ont fourni un aperçu de l’hétérogénéité clinique de ces troubles. Par exemple, les mutations dans le composant spliceosome SF3B1 sont en corrélation avec la présence de sidéroblastes en couronne. Il convient de noter que les mutations impliquant ces gènes ne sont pas spéci fi ques au SMD et se produisent à une fréquence variable dans d’autres tumeurs malignes myéloïdes.

La plupart des patients atteints de SMD sont âgés, avec un âge médian de 70 ans, et présentent généralement des complications associées aux cytopénies du sang périphérique. L’hétérogénéité clinique du SMD avec un risque extrêmement variable de transformation de la maladie en leucémie myéloïde aiguë explique la variation observée dans la survie, allant de quelques mois seulement à près d’une décennie. Par conséquent, les options de traitement vont de l’attente vigilante et des soins de soutien au traitement modificateur de la maladie et à la greffe de moelle osseuse allogénique. Ce dernier traitement est la seule option thérapeutique curative qui soit limitée aux patients de moins de 70 ans et qui présente un coût potentiel de morbidité et de mortalité significatives liées au traitement. Compte tenu de l’évolution clinique variable, une évaluation pronostique précise devient critique. À cette fin, au fil des ans, plusieurs systèmes de notation pronostique ont été développés, en commençant par le Système international de notation pronostique (IPSS) en 1997 suivi par le Système de notation pronostique de l’Organisation mondiale de la santé (WPSS) en 2007, le MD Anderson. score (MDAS) en 2008, et le plus récent système de notation pronostique international révisé (IPSS-R) en 2012. Chacun de ces systèmes de notation utilise des variables cliniques et morphologiques facilement disponibles, telles que le pourcentage de souffle médullaire (IPSS, IPSS-R, et MDAS), caryotype (IPSS, IPSS-R, WPSS et MDAS), nombre (IPSS) ou degré de cytopénies (IPSS-R et MDAS), âge (MDAS), classification morphologique de l’OMS (WPSS), dépendance transfusionnelle (WPSS et MDAS) et l’état des performances (MDAS). Avec l’avènement du séquençage du génome et l’identification des mutations récurrentes de la pertinence pronostique, il est raisonnable de s’attendre à l’incorporation de variables moléculaires dans les futurs systèmes de notation pronostique.

Dans la présente étude, nous partageons nos décennies d’expérience avec 1000 patients consécutifs avec MDS primaire évalué à la Mayo Clinic avec les principaux objectifs suivants: (1) fournir une description complète des caractéristiques cliniques, de laboratoire et morphologiques au diagnostic et (2 ) pour valider les facteurs pronostiques prédictifs de survie et d’évolution vers la leucémie aiguë suivis (3) de l’application des systèmes pronostiques actuellement disponibles et (4) de la comparaison des caractéristiques cliniques et de la survie des patients diagnostiqués avant et après 2005.

Patients et méthodes

Après l’approbation du comité d’examen institutionnel, nous avons recruté rétrospectivement 1000 patients consécutifs atteints de SMD primaire qui n’étaient pas traités au moment du renvoi à la Mayo Clinic de Rochester, au Minnesota, entre janvier 1989 et mai 2014. Un examen approfondi des dossiers médicaux a été effectué. menées pour assurer l’inclusion des patients atteints de SMD primaire seulement. Le diagnostic de MDS et de transformation leucémique (LT) a été fait selon les critères de l’OMS.

Les catégories morphologiques MDS suivantes ont été considérées: anémie réfractaire, anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne, cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (RCMD), RCMD avec sidéroblastes en couronne, anémie réfractaire avec excès de blastes-1 (RAEB-1), anémie réfractaire avec excès de blastes- 2, MDS avec del (5q) isolé et MDS non classifié. Les patients atteints de LT (> 20% de myéloblastes) au moment de l’évaluation et ceux atteints de leucémie myélomonocytaire chronique ont été exclus de l’étude. Toutes les évaluations morphologiques et cytogénétiques ont dû être effectuées ou examinées dans notre établissement pour inclusion dans l’étude. Les lames de moelle osseuse n’ont pas été revues pour les besoins de cette étude. La classi fi cation et tous les résultats morphologiques pertinents étaient fondés sur le rapport original sur la pathologie de la moelle osseuse. Les résultats cytogénétiques ont été interprétés et rapportés selon le système international pour la nomenclature cytogénétique humaine. La dé fi nition de la dépendance aux transfusions de globules rouges incluait les patients présentant une anémie symptomatique qui nécessitait une transfusion de globules rouges et ceux ayant des antécédents de transfusions de globules rouges. Cependant, seuls les patients ayant un besoin continu de transfusions de globules rouges étaient considérés comme dépendants de la transfusion, et nous avons exclu ceux qui pouvaient avoir eu des cas isolés de transfusions dans le passé. De plus, le nombre réel de transfusions n’a pas été pris en compte dans l’étiquetage d’une transfusion de globules rouges du patient dépendante ou non.

Nous avons veillé à ce que les informations de suivi complètes, y compris l’état de la maladie, les détails du traitement et la cause du décès, soient mises à jour en janvier 2015 au moyen d’un appel téléphonique aux patients ou à leur hématologue local.

Les variables continues sont résumées en tant que médiane (plage). Les variables catégoriques sont résumées en fréquence (pourcentage). Les médianes des variables continues ont été comparées en utilisant le test U de Mann-Whitney lorsqu’il y avait 2 groupes et le test de Kruskall-Wallis lorsqu’il y avait plus de 2 groupes. Les variables catégorielles ont été comparées en utilisant le test exact de Fisher ou le test du chi carré lorsqu’il y avait 2 groupes et le test de Fisher-Freeman-Halton généralisé lorsqu’il y avait plus de 2 groupes. La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour construire des courbes cumulatives de temps à événement, et les courbes ont été comparées en utilisant un test de log-rank. La survie a été dé fi nie à partir de la date du diagnostic jusqu’à la date du décès ou du dernier suivi. La transformation leucémique a été définie depuis la date du diagnostic jusqu’à la date de la LT ou du dernier suivi. La régression des hasards proportionnels de Cox a été utilisée pour des analyses multivariées des temps de mort et de la LT en fonction de l’âge, du sexe, des catégories d’anémie, des catégories de thrombocytopénies, du pourcentage de souffle médullaire, des catégories cytogénétiques, de la transfusion de globules rouges les scores IPSS, IPSS-R, WPSS et MD Anderson. Les valeurs de P inférieures à 0,05 étaient considérées comme statistiquement signi fi catives. Le logiciel statistique Stat View (SAS Institute) a été utilisé pour toutes les analyses.

Résultats

Les patients

Un total de 1000 patients consécutifs avec SMD primaire ont été considérés, y compris 531 des 1000 (53%) patients diagnostiqués avant 2005 et 469 des 1000 (47%) patients diagnostiqués après 2005. L’année 2005 a été choisie comme l’année d’analyse pour coïncide avec l’approbation de l’agent hypométhylant azacitidine en 2004 suivi par l’immunomodulateur lenalidomide pour le traitement de MDS. Les caractéristiques cliniques et de laboratoire de tous les 1000 patients incluant les sous-groupes de patients diagnostiqués avant ou après 2005 sont résumés dans le Tableau 1. Les informations sur le calcul des scores à l’aide de 4 systèmes pronostiques communs (IPSS, WPSS, MDAS et IPSS-R) disponible chez tous les patients. Les patients diagnostiqués avant 2005 étaient plus susceptibles de présenter une anémie définie comme un taux d’hémoglobine inférieur à 10 g / dL (pour convertir les valeurs g / dL en g / L, multiplier par 10,0) et une incidence plus élevée d’anémie réfractaire (25%). 531 [5%]), l’anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne (94 sur 531 [18%]) et les SMD non classifiés (106 sur 531 [20%]) que les patients diagnostiqués après 2005, avec une incidence plus élevée de RCMD (88 de 469 [40%]) et RAEB-1 et RAEB-2 (164 sur 469 [35%]) (P <0,001). En conséquence, ce dernier groupe de patients avait des scores WPSS plus élevés et une incidence plus élevée de cytogénétique à faible risque IPSS et IPSS-R très faible risque cytogénétique que le premier groupe. Cependant, la distribution des risques IPSS, IPSS-R et MDAS était similaire entre les deux cohortes. Comme prévu, environ la moitié (226 sur 469 [48%]) des patients diagnostiqués après 2005 ont reçu un traitement modificateur de la maladie, 47 des 469 (10%) patients ayant subi une greffe allogénique, contre seulement 72 sur 531 (14% ) les patients diagnostiqués avant 2005 recevaient un traitement modificateur de la maladie, 18 des 531 (3%) ayant subi une greffe allogénique (P <0,001).

TABLEAU 1. Caractéristiques cliniques et de laboratoire avec les détails de traitement de 1000 patients avec MDSa primaire, b, c