Traitement de l’obésité et des troubles associés par des inhibiteurs de l’acétyl-CoA carboxylase

Titre: Dérivés de la pyrazolospirocétone à utiliser comme inhibiteurs de l’acétyl-CoA carboxylaseNuméro de demande de brevet: WO 2012 / 143813 A1Publication Date: 26 octobre 2012Priority Application: US 61 / 478,240Priority Date: 22 avril 2011Inventors: Griffith, DA; Dow, R. L .; Southers, J.A., Jr .; Edmonds, DJAssocié Société: Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, New York 10017, États-UnisDisease Area: Obésité et les maladies liées à l’obésité (tels que, NAFLD et le diabète de type 2) Cible biologique: Acetyl-CoA Carboxylases: ACC1 et ACC2Summary: L’invention dans cette demande de brevet concerne des dérivés de pyrazolospirocétone représentés par la formule (I) qui agissent comme des inhibiteurs d’acétyl-CoA carboxylases (ACC); ces inhibiteurs peuvent potentiellement traiter l’obésité et les maladies connexes. Les acétyl-CoA carboxylases (ACC) régulent la biosynthèse et le métabolisme des acides gras. Ils catalysent la carboxylation de l’acétyl-CoA pour former de la malonyl-CoA, qui est un bloc de construction pour la biosynthèse des acides gras. ACC1 et ACC2 sont deux isoformes principales de l’ACC chez les mammifères. ACC1 est exprimé à des niveaux élevés dans les tissus lipogéniques et contrôle la régulation de la biosynthèse des acides gras à longue chaîne. ACC2 est l’isoforme prédominante dans le muscle cardiaque et squelettique; il régule l’oxydation des acides gras en inhibant la carnitine palmitoyl transferase. Des études ont démontré que l’accumulation de lipides hépatiques provoque une résistance à l’insuline hépatique et contribue à la pathogenèse du diabète de type 2. Des études in vivo ont également montré que la réduction des deux isoformes ACC (ACC1 et ACC2) est nécessaire pour réduire de manière significative l’accumulation de lipides et améliorer l’action de l’insuline. L’inhibition des enzymes ACC est donc une cible thérapeutique viable pour traiter l’obésité en augmentant l’oxydation des acides gras et en supprimant la synthèse des acides gras, une combinaison qui peut entraîner une perte de graisse corporelle chez les sujets obèses. Les molécules introduites dans cette demande de brevet et représentées par la formule (I) agissent comme inhibiteurs de ACC1 et / ou ACC2 et peuvent éventuellement traiter des maladies liées à l’obésité et à l’obésité telles que la stéatose hépatique non alcoolique et le diabète de type 2. Classes composées importantes: Structures clés: L’application décrit la synthèse de 73 exemples. En plus des revendications de structure générale, 18 structures ont été revendiquées spécifiquement par des noms chimiques et trois revendiquées par structure.Biological Assay: L’inhibition directe de l’activité ACC par le composé de formule (I) a été déterminée en utilisant des préparations de recombinant humain ACC1 (rhACC1) et ACC2 humain recombinant (rhACC2). Données biologiques: Les valeurs de CI50 ont été rapportées pour 49 composés; le tableau suivant contient les résultats pour les quatre exemples représentatifs ci-dessus.Claims: Revendications 1 − 6: Composition de la matière, variations de la formule (I) Revendication 7: Composition de la matière; une liste de 18 composés énumérés par le nom chimiqueClaims 8 − 10: Composition de la matière; trois composés spécifiques énumérés par des structuresClaim 11: composition pharmaceutiqueClaims 12 − 14: Utilisation de composés comme médicamentRecent Review Articles: 1. Lenhard J. M. Curr. Pharm. Des.   2011,   17 (4),   325 − 331. [PubMed] 2. Schreurs M .; Kuipers F .; van der Leij F. R.Obes. Rev. 2010, 11 (5), 380 et # x02212; 388. [PubMed] 3. Corbett J. W. Expert Opin. Ther. Tapoter. 2009,   19 (7),   943 − 956. [PubMed] 4. Folmes C. D. L .; Lopaschuk G. D.Cardiovasc. Res. 2007, 73 (2), 278 et # x02212; 287. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.