Traitement du cancer avec des inhibiteurs de NAMPT

Titre: Nouveaux composés de pyridyloxy acétyl tétrahydroisoquinoline utiles en tant qu’inhibiteurs de NAMPT Numéro de demande de brevet: WO 2015/054060 Date de publication: 16 avril 2015Priority Application: EP 13382399.7 Date de priorité: 9 octobre 2013Inventors: Burkholder, TP; Del Prado, M. F .; Fernandez, M. C .; Heinz, L.J., II; Prieto, L .; Zhao, G.Assigné Société: Eli Lilly and Company; Lilly Corporate Center, Indianapolis, Indiana 46285, US Zone de maladie: CancerCible biologique: Nicotinamide phosphoribosyl transferase (NAMPT) Résumé: L’invention dans cette demande de brevet concerne des dérivés de pyridyloxyacétyl tétrahydroisoquinoléine représentés généralement par la formule (I) mal au ventre. Ces composés inhibent l’activité de la nicotinamide phosphoribosyl transférase (NAMPT) et peuvent potentiellement fournir un traitement utile pour plusieurs formes de cancer. Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) est une coenzyme impliquée dans les réactions d’oxydoréduction cellulaire. Il existe sous deux formes, les formes oxydées (NAD +) et réduites (NADH). NAD + est essentiel pour le métabolisme, la production d’énergie, la réparation de l’ADN et la signalisation dans de nombreux types de cellules cancéreuses. La biosynthèse du NAD est obtenue à partir du nicotinamide, de l’acide nicotinique ou du tryptophane. La biosynthèse de la NAD à partir du nicotinamide est une voie majeure que l’on appelle la voie de récupération du NAD. La nicotinamide phosphoribosyl transférase (NAMPT) catalyse la conversion du nictotinamide en nicotinamide mononucléotide (NMN), qui est l’étape limitante de la voie de récupération biosynthétique du NAD. NAMPT est essentiel pour la biosynthèse du NAD et se trouve être régulé positivement dans de nombreuses cellules cancéreuses. Des études ont montré que le NAMPT est surexprimé dans plusieurs types de cellules tumorales, notamment le cancer du sein, le cancer gastrique, le cancer colorectal, le cancer du foie, le cancer du rein, le mélanome, le cancer de la prostate et d’autres. Cette surexpression dans les cellules cancéreuses est liée à la progression tumorale. Ainsi, l’inhibition de NAMPT peut conduire à une déplétion de NAD +, qui à son tour inhibe la synthèse de l’adénosine-5 Ê -triphosphate (ATP). Cet effet provoque finalement l’atténuation de la prolifération des cellules cancéreuses. En plus de la déplétion de NAD + dans les cellules cancéreuses, les inhibiteurs de NAMPT peuvent également épuiser le NAD + dans les cellules normales à des niveaux aussi faibles qui peuvent être nocifs pour ces cellules. Cet effet secondaire potentiellement dangereux peut être géré en mettant en œuvre une mesure corrective en utilisant une autre voie de biosynthèse NAD. L’acide nicotinique phosphoribosyl transférase (NAPRT) est une enzyme essentielle à la conversion de l’acide nicotinique en NAD. Cette enzyme est exprimée dans les tissus humains normaux et seulement dans certaines tumeurs. Des études ont montré que la coadministration d’acide nicotinique avec certains inhibiteurs de NAMPT améliore l’indice thérapeutique de ces inhibiteurs. La coadministration de l’acide nicotinique permet la biosynthèse continue de NAD + dans les cellules normales par l’intermédiaire de la voie de l’acide nicotinique à médiation par NAPRT. Ceci ne semble pas affecter l’activité antitumorale des inhibiteurs de NAMPT sur les cellules tumorales déficientes en NAPRT. Bien qu’il existe plusieurs inhibiteurs de NAMPT connus, il reste un besoin d’inhibiteurs de NAMPT alternatifs tels que les composés décrits dans cette demande de brevet, qui peuvent être utiles pour Le traitement du cancer. Classes de composés importantes: structures clés: Les inventeurs ont décrit 20 composés de formule (I) comprenant les quatre exemples représentatifs suivants: Dosage biologique: Les dosages suivants ont été utilisés pour tester les composés de l’invention comme inhibiteurs de NAMPT.• Analyse biochimique de NAMPT • Dosage des niveaux NAD + / NMN dans les cellules A2780 • Test de prolifération cellulaire ± NA (acide nicotinique) • A2780 Test de prolifération ± NAM (Nicotinamide) • Test de viabilité cellulaire • LC – Analyse MS des métabolites NAD + et glucidiques dans les cellules cancéreuses A2780 • Test IVTI • LC – Analyse MS de NAD + dans les xénogreffes de tumeur A2780 et NCI-H1155 • Efficacité dans les modèles de tumeurs à xénogreffe Données biologiques: Des données biologiques représentatives ont été divulguées pour les composés 1 et 2 à partir de deux dosages: Articles de revue récents: 1. Montecucco F .; Cea M .; Bauer I .; Soncini D .; Caffa I .; Lasiglie D .; Nahimana A .; Uccelli A .; Bruzzone S .; Nencioni A.Curr. Drug Targets 2013, 14 (6), 637 et # x02013; 643. [PubMed] 2. Galli U .; Travelli C .; Massarotti A .; Fakhfouri G .; Rahimian R .; Tron G. C .; Genazzani A. A.J. Med. Chem. 2013, 56 (16), 6279 et # x02013; 6296. [PubMed] 3. Galli M .; Van Gool F .; Rongvaux A .; Andris F .; Leo O.Cancer Res. 2010, 70 (1), 8 – 11. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.