Un essai randomisé en double aveugle d’anidulafungine versus fluconazole pour le traitement de la candidose œsophagienne

L’anidulafungine est un nouvel agent antifongique de la classe des échinocandines Cette étude randomisée, en double aveugle et double placebo a comparé l’efficacité et la tolérance de l’anidulafungine par voie intraveineuse à celle du fluconazole administré par voie orale chez des patients atteints de candidose œsophagienne documentée par endoscopie et microbiologie. , suivi de mg par jour ou de fluconazole administré par voie orale le jour, suivi de mg par jour pendant plusieurs jours après la disparition des symptômes. – jours À la fin du traitement, le taux de succès endoscopique de l’anidulafungine [%] des patients traités était être statistiquement non inférieur à celui du fluconazole [%] des patients traités; différence de traitement, -%; % intervalle de confiance, – à Le profil de sécurité de l’anidulafungine était similaire à celui du fluconazole; Les paramètres de laboratoire étaient similaires entre les bras de traitement. L’anidulafungine est aussi sûre et efficace que le fluconazole oral pour le traitement de la candidose oesophagienne, lorsqu’elle est évaluée à la fin du traitement.

Le taux d’infections fongiques a augmenté au cours des dernières décennies pour plusieurs raisons: immunosuppression acquise associée à l’infection par le VIH, immunosuppression iatrogène causée par le traitement du cancer et la prévention du rejet d’organes transplantés, utilisation généralisée d’antibiotiques à large spectre et de corticostéroïdes; La candidose mucocutanée peut être le premier signe d’infection par le VIH Chez les personnes atteintes d’une infection à VIH avancée, la candidose œsophagienne, caractérisée par une odynophagie, une dysphagie et des douleurs thoraciques rétrosternales, est aussi fréquente que la candidose oropharyngée. La candidose œsophagienne peut être asymptomatique ou causer une morbidité et une gêne importantes et constituer un foyer de maladie invasive. Elle peut survenir comme une extension contiguë de l’infection oropharyngée, ou peut survenir de novo, sans Grive concomitante Candida albicans est la espèces les plus souvent impliquées dans la candidose œsophagienne; il représente systématiquement ⩾% des isolats de base [,,, -] Parce que les patients peuvent avoir une incapacité à avaler, un traitement parentéral peut être nécessaire Un traitement rapide avec un agent systémique est indiqué Malheureusement, presque tous les patients La candidose œsophagienne développera une récidive en l’absence de reconstitution immunitaire, habituellement en l’espace de quelques mois . Par conséquent, la prophylaxie suppressive chronique ou la thérapie intermittente est la norme de soins actuelle après un traitement initial de la candidose œsophagienne . L’anhidulafungine est une échinocandine un nouveau médicament en développement pour le traitement des infections fongiques Les membres de cette classe sont des inhibiteurs non compétitifs de la -beta-D-glucane synthase, une enzyme nécessaire à la synthèse du glucan le polysaccharide qui constitue la majeure partie de la paroi cellulaire de nombreux agents pathogènes. On ne trouve pas de glucane synthase dans les cellules de mammifères et représente donc une cible idéale pour les agents antifongiques. Le spectre d’activité de l’anidulafungine comprend Candida toutes les espèces testées, y compris les souches résistantes au fluconazole et à l’amphotéricine et à l’espèce Aspergillus [,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, Lorsqu’elle est administrée par voie parentérale, l’anidulafungine est très efficace dans les modèles animaux de la candidose oesophagienne et disséminée, y compris les souris immunodéprimées et immunocompétentes et les lapins. Des études cliniques ont montré que la demi-vie de l’anidulafungine est de ~ jour et reflète dégradation chimique lente La même dégradation chimique lente se produit in vitro à pH physiologique et aux températures physiologiques. L’anidulafungine n’est pas métabolisée par le foie, n’est pas éliminée dans l’urine et n’est pas un substrat, un inhibiteur ou un inducteur des enzymes du cytochrome P Aucun ajustement posologique ne semble nécessaire en fonction du sexe, du poids, de l’âge, de l’appartenance ethnique ou de l’état de la maladie, ou pour les patients Dans une étude de dose-dose de phase, l’anidulafungine a été bien tolérée et efficace chez les patients atteints de candidose invasive La présente étude a été menée pour comparer l’efficacité et la tolérance de l’anidulafungine par voie intraveineuse. mg qd avec celui de fluconazole par voie orale mg qd pour le traitement des patients atteints de candidose œsophagienne

Méthodes

les lésions ophtalmiques ou l’hypersensibilité connue à l’anidulafungine, à ses excipients ou à d’autres échinocandines ont été exclues de l’étude. Les autres principaux critères d’exclusion étaient la réception d’antifongiques systémiques la semaine avant l’inscription à l’étude, une espérance de vie de & lt; mois, taux sérique d’aminotransférase ou de bilirubine sérique totale de & gt; fois la limite supérieure de la gamme normale, un niveau de créatinine sérique de & gt; fois la limite supérieure de la plage normale, un nombre absolu de neutrophiles de & lt; neutrophiles / mm, ou numération plaquettaire de & lt ;, conception et traitement des plaquettes / mmStudy L’essai était une étude multicentrique, randomisée, double-aveugle, double-fictive, non infériorisée. Les patients ont été randomisés soit pour recevoir une dose intraveineuse d’anidulafungine a -mg sur le jour, suivi par mg qd et le placebo oral donné quotidiennement ou recevoir le placebo intraveineux donné quotidiennement; c.-à-d. véhicule d’anidulafungine sans médicament actif et dose de charge orale de fluconazole a -mg un jour, suivi de mg qd. Les doses intraveineuses et les doses d’entretien quotidiennes étaient administrées pendant des périodes de temps prolongées. La thérapie devait être poursuivie pendant plusieurs jours après la disparition des symptômes. pas pour & lt; ou & gt; Au total, des évaluations endoscopiques, cliniques et mycologiques, y compris la culture et la spéciation des isolats de Candida, ont été effectuées au départ, à la fin du traitement et lors d’une visite de suivi plusieurs semaines après la fin du traitement. L’évaluation endoscopique de la muqueuse œsophagienne a été classée comme suit:, muqueuse oesophagienne normale; , des plaques individuelles, chacune de ⩽ mm de diamètre; , plaques individuelles & gt; mm de diamètre; ou des plaques confluentes et / ou une friabilité accrue de la muqueuse La sévérité de l’odynophagie et / ou de la dysphagie et de la douleur rétrosternale a été évaluée quotidiennement et classée comme absente, légère, modérée ou sévère. Lors du dépistage, le diagnostic microscopique présomptif de l’infection à Candida a été établi par la démonstration de formes de levure et / ou d’hyphes lors de brossages ou de biopsies de frottis de plaque ou d’exsudats à l’aide de Gram, périodique. acide-Schiff, ou coloration à l’argent En outre, le matériel endoscopique a été obtenu pour la culture pour l’identification et les tests de susceptibilité Candida isolats ont été envoyés à un laboratoire central pour la spéciation et la détermination des MIC antifongiques M Pfaller; Université d’Iowa Analyses d’efficacité L’analyse primaire prospective de l’efficacité était une comparaison de la réponse endoscopique chez les patients évaluables per protocole à la fin du traitement. La réponse endoscopique était considérée comme un succès si les patients avaient une résolution complète des lésions œsophagiennes. Les analyses d’efficacité secondaires incluaient une réponse clinique, une réponse positive étant définie comme l’absence ou l’amélioration des symptômes, par rapport à la réponse de base et mycologique, une réponse efficace était définie comme une éradication prouvée ou présumée de Candida. Toutes les réponses, y compris la réponse endoscopique, ont été évaluées pour les populations en intention de traiter et évaluables à la fin du traitement et lors de la visite de suivi. En outre, le délai de résolution des symptômes et la durée du traitement ont été La population évaluable était composée de patients ayant complété ⩾ jours de traitement, eu une évaluation de fin de traitement avec un résultat clinique autre qu’indéterminé, un résultat endoscopique enregistré à la fin du traitement, et aucune violation du protocole jusqu’à la fin du traitement. une visite de fin de traitement ayant eu une incidence sur l’évaluation de l’efficacité rubéole. Toutes les analyses d’innocuité ont été réalisées avec l’intention de population, qui comprenait tous les patients randomisés qui ont reçu ⩾ dose d’étude de sécurité. Évaluation de la sécurité, analyse hématologique, chimie, analyse d’urine, détermination des signes vitaux, examen physique et électrocardiographie de tête ont été effectués tout au long de l’étude. À la fin du traitement, et lors de la visite de suivi, les événements indésirables liés au traitement étaient ceux que l’investigateur considérait comme possiblement ou probablement liés à l’utilisation des médicaments de l’étude ou à une relation inconnue avec l’utilisation des médicaments de l’étude. Le test Pear de Pearson a été utilisé pour comparer la proportion de patients ayant eu du succès dans les groupes traités par l’anidulafungine et le fluconazole. Pour tester l’hypothèse, le% CI pour la différence de taux de succès endoscopique pour le taux d’anidulafungine moins pour le groupe fluconazole la fin de la thérapie a été calculée La non-infériorité a été conclue si le Le temps de résolution des symptômes a été résumé en utilisant les estimations de Kaplan-Meier. La durée du traitement a été comparée entre les bras de traitement en utilisant le test t de Student.

Résultats

Patients L’essai a été mené pendant la période d’avril à octobre. Les patients ont été recrutés à partir de sites de patients en République d’Afrique du Sud, de patients en Thaïlande, de patients en Argentine et de patients randomisés, d’anidulafungine et de fluconazole. Comparaison entre les groupes de traitement, sans différence statistiquement significative La plupart des patients avaient le SIDA, bien que peu de patients recevaient des antirétroviraux chez les patients du bras fluconazole et les patients du bras anidulafungine. Cependant, plus de patients du bras fluconazole que du bras anidulafungine recevant un traitement antirétroviral au cours d’un traitement antifongique par rapport aux patients Tous les patients ont reçu un diagnostic de candidose œsophagienne. Les groupes étaient bien appariés en ce qui concerne l’utilisation antifongique antérieure, principalement la nystatine; cependant, l’utilisation antérieure du fluconazole était rare: seuls les patients du groupe anidulafungine et du groupe fluconazole ont rapporté un tel usage antérieur. Les caractéristiques de la candidose œsophagienne évaluées au départ étaient similaires entre les groupes de traitement. Globalement,% des patients du groupe anidulafungine et% des patients du groupe fluconazole ont présenté une odynophagie / dysphagie, et% et% des patients traités par l’anidulafungine et le fluconazole ont présenté une douleur rétrosternale, respectivement. La proportion la plus élevée de patients avait un grade sévère d’endoscopie.

Tableau View largeTélécharger la diapositiveSélection des caractéristiques démographiques et de base des participants à l’étudeTable View largeTélécharger une diapositiveSélection des caractéristiques démographiques et de base des participants à l’étudeLe diagnostic mycologique a été confirmé par microscopie pour% des patients du groupe anidulafungine et pour% des patients du groupe fluconazole. candidose œsophagienne, avait C albicans comme seul pathogène de base, avait Candida glabrata, avait C andida tropicalis, et avait un isolat de Candida non prouvé Le reste avait une co-infection avec des isolats de Candida Analyses de l’efficacité Un total de patients% respectaient le protocole et étaient évaluables pour les analyses d’efficacité à la fin du traitement Parmi ceux-ci,% de patients du groupe anidulafungine ont eu un succès endoscopique, c.-à-d. guérison ou amélioration, comparé au% de patients du tableau du groupe fluconazole. répondant aux critères prédéfinis pour nonin fériorité Dans les deux groupes, la plupart des succès endoscopiques étaient des cures, c.-à-d., un grade endoscopique de; % dans l’anidulafungine et% dans le groupe fluconazole Une analyse en intention de traiter de la réponse endoscopique à la fin du traitement a montré des taux de réussite similaires pour l’anidulafungine% et le fluconazole%

Réponses endoscopiques à l’achèvement de l’anidulafungine par voie intraveineuse ou du fluconazole par voie oraleTable View largeTélécharger les réponses endoscopiques à l’achèvement de l’anidulafungine par voie intraveineuse ou du fluconazole par voie orale Pour les deux bras de traitement, le taux de réussite clinique était symptomatique. et% pour les bras anidulafungin et fluconazole, respectivement Le temps de résolution des symptômes était également similaire, tout comme la durée moyenne du traitement. Les résultats de l’analyse en intention de traiter étaient similaires aux résultats de l’analyse des patients évaluables. atteint dans la majorité des patients évaluables à la fin de la thérapie dans les deux bras de la table

Tableau View largeTélécharger la diapositiveClinique et succès mycologique à la fin de l’anidulafungine par voie intraveineuse ou fluconazole par voie orale thérapieTable View largeTélécharger la diapositiveClinical et succès mycologique à la fin de l’anidulafungine par voie intraveineuse ou par voie orale fluconazole thérapie

Table View largeTélécharger le slideTime à la résolution des symptômes et la durée de l’anidulafungine par voie intraveineuse ou fluconazole par voie oraleTable View largeDownload slideTime à la résolution des symptômes et la durée de l’anidulafungine par voie intraveineuse ou fluconazole par voie orale A la visite de suivi, les patients ont subi une endoscopie évaluation de suivi De ceux-ci,% de patients qui ont reçu l’anidulafungin et% de patients qui ont reçu fluconazole ont eu un succès endoscopique soutenu% IC, -% à -%; P & lt; Évaluation de l’innocuité Dans l’ensemble,% des patients traités par l’anidulafungine et% des patients traités par fluconazole ont rapporté ⩾ évènement indésirable Les effets indésirables liés à l’attribution par investigateur ont été rapportés par% et% des patients dans les groupes anidulafungine et fluconazole, respectivement. survenue chez ⩾% des patients traités par anidulafungine Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents sont présentés dans le tableau Un patient du groupe anidulafungine a ressenti une sensation subjective de «rougeur» associée à la perfusion Aucun patient n’a présenté d’hypotension, de respiration sifflante ou d’anaphylaxie

Patients ayant des effets indésirables liés au traitement, par système du corpsTable Voir grandTélécharger les diapositives Patients ayant des effets indésirables liés au traitement, par système biologiqueLe nombre d’événements indésirables graves liés à l’utilisation d’un médicament à l’étude était faible dans les deux bras de traitement. Dans le bras anidulafungine, les événements étaient une éruption maculopapulaire chez un patient et une défaillance multisystémique chez l’autre. Ce dernier patient présentait plusieurs affections concomitantes, dont le coeur pulmonaire avec insuffisance cardiaque congestive droite, la bronchiectasie et la tuberculose récemment traitée. le patient est décédé le jour de l’étude d’un arrêt cardiorespiratoire présumé attribué à sa maladie sous-jacente Les effets indésirables graves liés au médicament dans le groupe fluconazole étaient une pancytopénie et un échec rénal. Le médicament a été interrompu en raison d’un effet indésirable lié au médicament. receveur avec éruption Au cours du cours o Les patients des deux bras de l’étude ont manifesté des effets mineurs sur les paramètres hématologiques et hépatiques avec une fréquence similaire. Les événements indésirables de laboratoire liés au traitement les plus fréquents ont été une augmentation du taux de γ-glutamyltransférase chez les patients du groupe sous anidulafungine et dans le groupe fluconazole. dans le groupe anidulafungine et chez les patients du groupe fluconazole, et augmentation du taux d’alanine aminotransférase dans le groupe fluconazole. Il n’y avait pas de différences discernables importantes entre les groupes en ce qui concerne les modifications de l’ASAT, alanine aminotransférase, alcaline. taux de phosphatase, de bilirubine ou de γ-glutamyl transférase au cours du traitement

Discussion

À notre connaissance, cette étude représente le plus grand essai d’efficacité contrôlée impliquant des patients atteints de candidose œsophagienne, ayant inscrit des patients avec une maladie documentée. Les groupes de traitement étaient bien appariés en ce qui concerne les variables démographiques et la sévérité de la maladie. de la candidose œsophagienne,% des patients avec des résultats de culture disponibles avaient des albicans C identifiés au départ Le respect du protocole était excellent:% de patients restaient dans la population évaluable à la fin du traitementA cause du taux élevé de récidive associé à la candidose œsophagienne Dans cette population immunodéprimée, l’anidulafungine était aussi efficace que le fluconazole, le traitement de référence actuel. Les deux médicaments ont démontré des taux élevés de réponse endoscopique, de guérison clinique et de réponse mycologique dans les deux groupes. population évaluable et l’intention de traiter Les résultats de cette étude soulignent le taux de récurrence élevé de cette maladie Un plus faible taux de réponse soutenue a été noté chez les patients traités par l’anidulafungine pendant le suivi de la semaine Plus de patients du groupe fluconazole que du groupe anidulafungine ont reçu des antirétroviraux pendant l’étude traitement, confondant potentiellement les résultats au suivi Une étude randomisée antérieure de la caspofungine autre échinocandine dans la candidose œsophagienne a également révélé une tendance vers une plus grande fréquence de rechute tardive dans le bras échinocandine que dans le bras fluconazole En l’absence de reconstitution immunitaire, la plupart des patients nécessiteront une suppression prolongée ou un traitement intermittent. Par conséquent, les données de suivi sont moins cliniquement pertinentes que les données obtenues à la fin du traitement. L’anidulafungine a été bien tolérée dans cette population de patients. fréquence dans les deux groupes de traitement Changements potentiellement cliniquement significatifs i n Les paramètres hématologiques et hépatiques étaient peu fréquents dans les deux bras de l’étude, bien que plus de patients du groupe fluconazole présentaient une augmentation du taux d’AST associée au traitement. En outre, la fréquence des réactions systémiques associées à la perfusion semblait très faible ou inexistante. cette étudeLe taux de succès dans cette étude est aussi élevé, ou plus élevé, que les taux historiques avec antifongiques systémiques pour le traitement de la candidose œsophagienne [,,] La distribution des isolats de base était compatible avec l’épidémiologie de la candidose œsophagienne aux États-Unis. Les données de cette étude indiquent que l’anidulafungine est aussi sûre et efficace que le fluconazole administré par voie orale pour le traitement de la candidose œsophagienne, lorsqu’elle est évaluée à la fin du traitement. L’anidulafungine est bien tolérée et peut constituer une alternative de traitement valable pour patients atteints de candidose œsophagienne, en particulier chez les personnes intolérantes nt de la thérapie orale ou d’autres agents parentéraux Des essais cliniques avec l’anidulafungine chez des patients atteints de candidose oropharyngée et oesophagienne réfractaire au fluconazole et de candidose invasive sont actuellement en cours.

Remerciements

Nous tenons à souligner la contribution de Prudence Ive, de Lucy Connell, de Glenda Gray, de JH Mynhardt, de Mariette Botes, de Trevor Winter, de Louis van Zyl, de Johannes Roos et de D M Kelbe South Africa; Somit Tansuphaswadikul, Comson Lertkupinet et Piroon Mootsikapun Thaïlande; Alvaro Reymunde Porto Rico; Jose Vazquez États-Unis; et Jorge Olmos, Pedro Cahn, Jorge Corral, Ricardo Negroni, Javier Altclas, Hector Laptume, Lucila Massera, Sergio Lupo, Daniel David et Ricardo Lamberghini Argentine, pour l’inscription des patients. Nous remercions également Taylor Kilfoil Inclin; San Carlos, CA pour la gestion de projet, Deborah Matour DL Matour & amp; Co; Harleysville, PA pour la préparation du manuscrit, Université Michael Pfaller de l’Iowa; Iowa City pour le laboratoire central de mycologie et John Rex University of Texas, Houston; Actuellement, chez AstraZeneca, Macclesfield, Royaume-Uni, assistance à la conception d’essais. Vicuron PharmaceuticalsConflit d’intérêt DSK, TH, MW et BPG sont des employés de Vicuron Pharamaceuticals, le fabricant d’anidulafungine TJW a reçu un financement de recherche de Vicuron Pharmaceuticals et une recherche coopérative. accord avec Fujisawa Tous les autres auteurs: Pas de conflit