Utilisation d’agonistes γ du récepteur activés par le proliférateur de peroxysomes comme traitement d’appoint du paludisme à Plasmodium falciparum: un essai randomisé, à double insu et contrôlé par placebo

ContexteMalgré l’utilisation de médicaments antipaludiques puissants, le taux de mortalité associé au paludisme grave reste élevé Les thérapies d’appoint ciblant les réponses immunopathologiques à l’infection peuvent réduire la mortalité associée au paludisme grave Nous avons supposé que les agonistes du récepteur activés par les proliférateurs de peroxysomes, par exemple la rosiglitazone, moduleraient Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de phase I / II sur le traitement du paludisme acquis en Thaïlande, nous avons étudié l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité de l’utilisation de la rosiglitazone pour la clairance parasitaire et la réduction des parasites. Inflammation induite par le paludisme Les patients séquencés atteints de paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué ont été randomisés dans des groupes: patients recevant de la rosiglitazone mg deux fois par jour pendant plusieurs jours et recevant un placebo deux fois par jour pendant plusieurs jours. Résultats primaires d’efficacité étaient% et% temps d’élimination des parasites PCT Les paramètres secondaires étaient le temps de clairance de la fièvre, les niveaux de médiateurs inflammatoires, les mesures de glycémie, les taux d’aminotransférase, l’admission aux soins intensifs, et Tolérance subjective des résultats de l’étudePour les patients ayant reçu la rosiglitazone, la clairance parasitaire du sang périphérique était significativement augmentée, comparée aux patients ayant reçu un placebo moyen% PCT, h vs h [P =]; En outre, les patients qui ont reçu la rosiglitazone ont réduit les réponses inflammatoires à l’infection, comparativement aux patients qui ont reçu un placebo, c’est-à-dire, les taux d’interleukine à h [P & lt;] et à h [P = ] et taux de protéine chimioattractive monocytaire à h [P =] Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes en ce qui concerne la sécurité et la tolérabilité du traitement, et il n’y avait pas d’admissions en unité de soins intensifs ou de décès. à un traitement standard contre le paludisme à P. falciparum non vénérien Le traitement par la rosiglitazone a augmenté la clairance parasitaire et diminué les biomarqueurs inflammatoires associés aux issues défavorables du paludismeTrial registrationClinicalTrialsgov identifiant NCT

Le paludisme à Plasmodium falciparum demeure une cause majeure de morbidité et de mortalité globales, entraînant chaque année un nombre estimé de millions de cas cliniques et de millions de décès, principalement chez les jeunes enfants et d’autres individus non immunisés Les thérapies efficaces à base d’artémisinine améliorent les résultats cliniques de la maladie. ; cependant, les taux de létalité pour les syndromes palustres sévères restent élevés Ceci peut refléter l’observation que les issues défavorables du paludisme grave sont médiées, au moins en partie, par des réponses immunopathologiques à l’infection plutôt que directement par l’agent pathogène. dans la pathogenèse du paludisme: séquestration d’érythrocytes parasités dans la microvascularisation des organes vitaux; réponses inflammatoires dysrégulées à l’infection, contribuant à la lésion tissulaire à médiation immunitaire et à la régulation positive des récepteurs de séquestration; La capacité de la réponse immunitaire innée de l’hôte à contenir la réplication parasitaire au stade sanguin au cours de la phase aiguë de l’infection, lorsque les réponses adaptatives sont largement absentes, semble avoir un impact critique sur la réplication parasitaire. En plus des thérapies à base d’artémisinine, les traitements adjuvants qui ciblent l’immunité innée et modifient la réponse délétère de l’hôte à l’infection peuvent améliorer les résultats cliniques du paludisme. Les récepteurs de reconnaissance de type PST, y compris les TLR et les récepteurs piégeurs, sont importants Le parasite et les produits parasitaires, tels que le P falciparum glycosylphosphatidylinositol pf GPI et l’hémozoïne complexé avec l’ADN du parasite, induisent la libération de cytokines pro-inflammatoires, par exemple, la tumeur. facteur de nécrose [TNF] via l’interaction avec les récepteurs de reconnaissance de formes, y compris TLR, TLR, et CD CD a été montré pour favoriser la clairance macrophagique des érythrocytes parasités P falciparum in vitro et pour contribuer à la survie dans les modèles expérimentaux du paludisme Sur la base de ces observations, nous avons émis l’hypothèse que la modulation pharmacologique de l’immunité innée, via les récepteurs de reconnaissance des formes et les voies connexes, pourrait augmenter la clairance parasitaire, modifier les réponses inflammatoires hostiles à l’hôte et améliorer les résultats cliniques du paludisme à P. falciparum. Une stratégie pour accélérer la découverte de nouveaux médicaments et pour surmonter les obstacles financiers potentiels consiste à sélectionner des médicaments approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour de nouvelles indications La transcription des CD est régulée par le récepteur nucléaire hétérodimère peroxysome proliferator récepteur -activé ou γ récepteur PPARγ-rétinoïque, activé lorsque l’un des partenaires est lié au ligand Nous avons postulé que les agonistes PPARγ actuellement autorisés, par exemple, la rosiglitazone pourraient représenter de nouveaux agents immunomodulateurs pour le traitement du paludisme en raison de leur potentiel de modification. Pour tester cette hypothèse, nous avons d’abord examiné l’activité de la rosiglitazone in vitro et dans des modèles murins in vivo Dans ces études, l’utilisation de rosiglitazone a modifié les réponses inflammatoires et phagocytaires à l’infection à P. falciparum in vitro, réduit la parasitémie in vivo d’une manière CD-dépendante dans le modèle de Plasmodium chaubaudi, et amélioration de la survie dans le modèle Plasmodium berghei ANKA du paludisme cérébral expérimentalPrior à une étude du paludisme sévère chez l’homme, nous avons voulu examiner la sécurité et l’efficacité potentielle de l’utilisation des agonistes PPARγ comme traitement adjuvant pour le paludisme à P. falciparum non compliqué et a démontré que l’utilisation de la rosiglitazone était bien tolérée, clairance de la rasite et réponses inflammatoires modulées à l’infection dans un essai contrôlé randomisé de phase I / II

Méthodes

Les patients ont été randomisés pour recevoir mg de rosiglitazone deux fois par jour ou un placebo deux fois par jour, à partir de leur première dose d’atovaquone-proguanil, pendant une durée de 12 heures. Le médicament à l’étude, soit la rosiglitazone ou le placebo, était emballé dans son propre flacon et étiqueté avec le numéro de protocole et les instructions de dosage. ont estimé qu’il était improbable que les effets indésirables de la consommation de drogues provoquent l’insu, en raison de la rareté de ces événements et de la courte durée du traitement. Tests de laboratoire et collecte de données Données démographiques: âge, sexe, antécédents médicaux, allergies et antécédents du paludisme ont été recueillies lors de l’inscription et documentées sur des fiches d’enregistrement de cas individuelles. La température La charge parasitaire a été quantifiée à l’inclusion par microscopie de frottis colorés au Giemsa et toutes les heures par la suite jusqu’à disparition des stades parasitaires asexués. et des frottis sanguins minces ont été répétés à, et des jours de suivi et / ou si une récurrence des symptômes s’est produite. Les microscopistes experts ont été aveuglés à l’état d’attribution. Les mesures de glycémie capillaire ont été prises toutes les h pendant une durée totale de une fois par jour, et des suivis Des échantillons de sérum pour le suivi des taux d’aspartate aminotransférase [AST] et d’ALT ont été prélevés au départ, à h, à h, une fois par jour et des paramètres hématologiques de suivi, y compris le taux d’hémoglobine et la numération des globules blancs, ont été surveillés quotidiennement pendant l’administration du médicament à l’étude et des jours et des jours de suivi Des échantillons de sang pour les numérations plaquettaires ont été obtenus à baselin e, à h, et à h et à nouveau les jours et de suivi La fonction rénale a été documentée au départ et surveillée à h, à h, et les jours et de suivi Les niveaux plasmatiques de médiateurs inflammatoires, y compris TNF, interleukine IL – et la protéine chimioattractive monocytaire MCP-, ont été évaluées en utilisant des tests de billes multiplex LuminexPatients a gardé un journal des symptômes subjectivement classés comme «absent», «doux», «modéré» ou «sévère», chaque jour, et après l’initiation Un comité indépendant de surveillance des données et de l’innocuité a examiné les données périodiquement, et une disposition était en place pour l’abandon du médicament à l’étude si une toxicité de grade ou de grade était observée chez tout participant. Les admissions à l’unité de soins intensifs devaient le président du comité, et l’étude devait être terminée s’il y avait plus d’admissions en unité de soins intensifs dans le bras de rosiglitazone. Les principaux résultats d’efficacité étaient les PCTs en% et en Les résultats secondaires de l’efficacité incluaient le temps d’élimination de la fièvre, défini comme le temps en heures de résolution de la fièvre pour ⩾ h et les niveaux de médiateurs inflammatoires les jours suivant l’évolution de la fièvre. – Les résultats de sécurité secondaire comprenaient les mesures de glycémie capillaire, les taux d’aminotransférase, le besoin d’admission en réanimation et la tolérabilité du médicament de l’étude, tel qu’évalué par le patient. Taille de l’échantillon La taille de l’échantillon a été calculée pour les principaux résultats. ± h dans le groupe ayant reçu un traitement standard plus un placebo, sur la base des études de traitement du paludisme à P. falciparum non décrites Les patients devaient atteindre la clairance de la parasitémie pendant le régime d’étude. puissance de% et a =, un minimum de patients a été requis par groupe, soit un total de patients Nous avons supposé une perte à suivre- Les données ont été analysées en intention de traiter. Patients présentant des schémas d’échec de RIII, c’est-à-dire que le traitement était incapable de réduire la densité parasitaire à <% de la valeur de référence dans h Les différences dans les données de base normalement distribuées ont été comparées en utilisant l'analyse de variance. Les proportions des variables catégorielles ont été comparées en utilisant l'analyse de Yates corrigée. Les différences de taux de guérison entre groupes de traitement ont été comparées en utilisant l'analyse de correction de continuité. ont été comparés en utilisant des résultats primaires de test t non appariés, ou des résultats secondaires de tests t terminés Dans le cas de données non distribuées, des comparaisons entre des variables continues transformées ordinairement ont été effectuées en utilisant le test de somme de rang de Mann-Whitney. pour le temps de clairance de la fièvre, et les différences de proportions ont été comparées utilisant l'analyse de Yates corrigée

Résultats

Les groupes de traitement étaient comparables au tableau de référence. Des participants de chaque groupe ont abandonné l’étude, ce qui laisse un total de participants qui ont complété le jour suivant. La période moyenne géométrique de la charge parasitaire était de 1 μL / μL dans le groupe recevant la rosiglitazone, comparée à celle des parasites / μL dans le groupe placebo.

Figure Vue largeTélécharger slideProfil des patients dépistés pour l’inclusion dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, de phase I / II du traitement du paludisme acquis en Thaïlande; les patients ont rempli les critères d’inclusion et ont été randomisés pour recevoir la rosiglitazone ou le placebo ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransférase; Cr, créatinine; LFT, test de la fonction hépatique; RIII, le traitement a été incapable de réduire la densité parasitaire à moins de% de la valeur de référence dans hFigure View largeDownload slideProfile des patients dépistés pour l’inscription dans une étude de phase I / II randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo en Thaïlande; les patients ont rempli les critères d’inclusion et ont été randomisés pour recevoir la rosiglitazone ou le placebo ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransférase; Cr, créatinine; LFT, test de la fonction hépatique; RIII, le traitement a été incapable de réduire la densité du parasite à <% de la valeur de

Table View largeTélécharger la lameComparaison des caractéristiques cliniques et de laboratoire des groupes d’étude avant traitementTable View largeTélécharger slideComparaison des caractéristiques cliniques et de laboratoire des groupes d’étude avant traitement

Comparaison des réponses thérapeutiques des groupes dans les essais cliniques randomisés, à double insu et contrôlés par placebo View largeTélécharger Comparaison des réponses thérapeutiques des groupes dans les essais cliniques randomisés, à double insu et contrôlés par placebo Les patients recevant la rosiglitazone % PCT Le pourcentage moyen de PCT était h dans le bras rosiglitazone, comparé à h dans le bras placebo. P = chiffre Ces résultats n’ont pas été affectés par l’inclusion du patient censuré avec un schéma d’échec RIII. groupes de rosiglitazone et placebo h vs h; P = Cependant, il y avait une tendance vers une augmentation statistiquement significative de la clairance de la fièvre après h du traitement dans le bras rosiglitazone, comparé au bras placebo% vs% afebrile à h; P = Le traitement par rosiglitazone a également abouti à des niveaux significativement plus faibles de biomarqueurs inflammatoires IL- à h et h après traitement et MCP- à h après traitement figure B Les patients traités par rosiglitazone ont également eu des niveaux plus faibles de TNF, bien que cela n’ait pas atteint la signification statistique P = Figure C Il n’y avait pas de différences significatives dans les niveaux de facteur de croissance endothélial vasculaire de la protéine inflammatoire macrophage-α, interféron-γ, IL-, IL-, β ou endothéliale entre les bras rosiglitazone et placebo à tout moment testé

Figure Vue largeTéléchargementSerum niveaux de interleukine IL-A, protéine chimioattractive monocytaire MCP-B, et facteur de nécrose tumorale TNF C Les valeurs médianes et les plages sont indiquées La signification statistique a été déterminée par l’utilisation du test de Mann-Whitney rankFigure View largeTélécharger slideSerum niveaux d’interleukine IL-A, protéine chimioattractive monocytaire MCP-B et facteur de nécrose tumorale TNF C Les valeurs médianes et les plages sont indiquées. La signification statistique a été déterminée par le test de Mann-Whitney de la somme des rangs. étaient similaires entre les groupes, bien qu’il y avait une tendance vers une différence dans les niveaux moyens de glucose à h mg / dL dans le bras rosiglitazone vs mg / dL dans le bras placebo; P = tableau Il n’y avait pas de différences significatives dans les taux sériques AST ou ALT entre les groupes au jour, jour, jour et jours après le début de la table de traitement

Tableau View largeTélécharger la lameSecondary Biochemical Outcome Mesures pendant le traitement et le suivi des groupes de patients dans le randomisé, en double aveugle, contrôlée contre placeboTable View largeToile de téléchargement Mesures de résultats biochimiques secondaires pendant le traitement et le suivi des groupes de patients dans le Randomized Essai en double aveugle, contrôlé par placebo Les profils de symptômes étaient similaires entre les groupes de jours et de traitement Une tendance à l’augmentation des plaintes de diarrhée légère dans le bras rosiglitazone a été observée le jour, mais ces symptômes avaient disparu le jour. “Par tous sauf les individus: les participants du groupe placebo se plaignaient d’un mal de tête” modéré “le jour, et le participant du groupe rosiglitazone se plaignait de myalgie” modérée “le jour Aucun symptôme subjectif classé” sévère “et aucune interruption des médicaments à la suite d’événements indésirables

Table View largeTélécharger la diapositive Résultats de la tolérance secondaire évalués par Patient Subjective LogTable View largeTélécharger la diapositive Résultats de la tolérance secondaire évalués par le journal patient subjectif

Discussion

La réponse de l’hôte est un déterminant important de la gravité et de l’issue des infections palustres; Cependant, peu d’agents thérapeutiques ont été développés pour cibler les réactions délétères de l’hôte [,,, -] Dans un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo sur le paludisme à P. falciparum, nous signalons que la rosiglitazone est un traitement adjuvant bien toléré. traitement antipaludique standard et améliore le tableau des temps de clairance parasitaire, réduit la charge parasitaire telle qu’évaluée par la figure de parasitémie périphérique, et diminue le chiffre des biomarqueurs inflammatoires, dont les niveaux élevés sont associés à des résultats cliniques défavorables

impliqués dans la pathologie associée au paludisme [, -] Dans notre étude, l’utilisation de la rosiglitazone a réduit les niveaux de biomarqueurs inflammatoires, y compris IL- et MCP-, dont les niveaux élevés ont été corrélés avec de faibles résultats dans le paludisme agonistes PPARγ sont connue pour moduler l’expression des cytokines et des médiateurs pro-inflammatoires via les mécanismes PPARγ-dépendants et PPARγ-indépendants et pour inhiber TLR- et CD-dépendante pf induite par mitogène protéine kinase activée activée mitogène et le facteur nucléaire κB-médiation des réponses inflammatoires Bien qu’il n’y ait pas eu de différence dans le temps de clairance de la fièvre, la proportion de participants traités par la rosiglitazone est restée fébrile au début du traitement. Cette différence est difficile à expliquer en invoquant un mécanisme à médiation cytokinique, en raison de la rapidité du traitement. effet observé Il est possible que d’autres médiateurs inflammatoires, tels que les métabolites de l’acide arachidonique et les prostaglandines, puissent être affectés par la rosiglitazone e, en raison de son action en tant qu’inhibiteur de la cyclyoxygénase Dans notre essai, les personnes ayant reçu la rosiglitazone n’étaient pas plus susceptibles que celles ayant reçu le placebo d’avoir des taux sériques élevés d’aminotransférase hépatique maladie du sommeil. Niveau d’AST ou d’ALT le jour suivant le traitement, ces niveaux élevés étaient prévus chez ces patients atteints de paludisme aigu à P. falciparum et ne devraient pas être le résultat du médicament étudié. Dans l’ensemble, la rosiglitazone a un excellent profil d’innocuité. et la surcharge liquidienne sont rares Bien que n’étant pas une cause d’insuffisance cardiaque congestive, la rosiglitazone entraîne une rétention hydrique marginale et cliniquement insignifiante chez les individus ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche normale La rétention hydrique cliniquement significative a tendance à se manifester chez les individus ayant une fonction ventriculaire gauche compromise Une méta-analyse récente a également rapporté t L’association de rosiglitazone à long terme et de ros semaines avec un risque accru d’infarctus du myocarde Cependant, ces résultats demeurent controversés et il est peu probable que les événements cardiaques indésirables associés à l’utilisation à long terme de la rosiglitazone soient précipités par: Bien que le contrôle glycémique soit un autre problème potentiel avec les médicaments indiqués pour le traitement du diabète de type 2, les thiazolidinediones agissent comme sensibilisateurs à l’insuline et ne provoquent pas d’hypoglycémie. Nous n’avons trouvé aucune différence dans la proportion de patients avec hypoglycémie entre les groupes de traitement Cette observation a des implications importantes pour la gestion du paludisme grave dans lequel l’hypoglycémie est fréquente, en partie à cause de l’utilisation de médicaments antipaludiques intraveineux, en particulier la quinine. Le taux de mortalité associé au paludisme cérébral reste de l’ordre de% -% [,,] Dans le but d’améliorer les résultats, un certain nombre de thérapies d’appoint ont été étudiés, y compris l’utilisation de stéroïdes , d’inhibiteurs du TNF , d’héparine et de desferroxamine , bien qu’aucun n’ait démontré son efficacité dans de grands essais cliniques Dans les modèles expérimentaux du paludisme cérébral, La présente étude a examiné l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité de l’utilisation de la rosiglitazone dans la prise en charge de la maladie non compliquée et a été menée en prélude à un essai du traitement de la rosiglitazone. paludisme grave Ainsi, bien qu’on ait observé une amélioration de la clairance parasitaire et des médiateurs inflammatoires associés à des effets indésirables, il reste à déterminer si ces résultats seront généralisables aux patients atteints d’une maladie grave ou cérébrale. au hasard seul, parce que des comparaisons multiples ont été faites entre les groupes Cependant, parce que l’outc secondaire Enfin, il a été démontré que le lévamisole, un régulateur négatif de la fonction CD endothéliale, réduit la séquestration des érythrocytes parasités chez les humains avec P falciparum non compliqué. Le paludisme dans une étude où les résultats cliniques n’ont pas été évalués Cela soulève une préoccupation théorique que l’utilisation de rosiglitazone, un upregulator CD, peut conduire à une augmentation fonctionnelle des niveaux endothéliaux CD et à la cytoadhésion Cependant, nous avons précédemment démontré que les agonistes PPARγ semblent avoir un effet maximal sur l’expression CD des monocytes et des macrophages mais seulement un effet minime sur les niveaux endothéliaux de CD, et qu’ils ne modifient pas significativement les interactions cellulaires érythrocytaires-endothéliales parasitées in vitro En résumé, les agonistes PPARγ représentent une nouvelle classe de médicaments immunomodulateurs pouvant être utiles dans la prise en charge d’états inflammatoires tels que le falcip P sévère Arum malaria

Remerciements

Nous remercions Stephen Retchford pour sa contribution à la conception de bases de données et son soutien technique et John Ruzinski et Mark Wurfel de l’Université de Washington à Seattle pour leur assistance technique dans le domaine des cytokines multiplexes. KCK; Les Instituts de recherche en santé du Canada décernent une subvention de MT à KCK; Génome Canada, par l’intermédiaire de l’Institut de génomique de l’Ontario à KCK; Chaires de recherche du Canada à WCL et KCK Ces commanditaires n’ont joué aucun rôle dans la conception ou la conduite de l’étude. Conflits d’intérêts potentiels KCK a déjà servi au bureau du conférencier de GlaxoSmithKline, fabricant de rosiglitazone Avandia Tous les autres auteurs: no conflicts |

Mortalité associée à la thérapie par le céfépime chez les patients neutropéniques